Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-9246
Main Title: Lamellipodial dynamics in mesenchymal cell motility
Translated Title: Lamellipodiale Dynamik in mesenchymaler Zellmotilität
Author(s): Dolati, Setareh
Advisor(s): Falcke, Martin
Referee(s): Stark, Holger
Falcke, Martin
Bär, Markus
Granting Institution: Technische Universität Berlin
Type: Doctoral Thesis
Language Code: en
Abstract: Biological processes that require cell migration include a variety of complex and critical processes such as embryonic development, the immune response, and cancer metastasis. Attempts to understand and control the underlying mechanisms of cell movement, especially in cancer research, have recently increased. Although most of the biochemical processes in cell movement are known, some biomechanical aspects of this highly complex process remain unclear. Among all types of cell motility, we were most interested in mesenchymal motility, observed in different cell types including in cancer cells. In this type of motility, projections of the cytoskeletal network (lamellipodia and filopodia) have primary control over the mechanics of the cell on surfaces, and polymerization of F-actin filaments assembles the network and generates protrusion forces. In this thesis, I mathematically modeled the lamellipodial dynamics of moving cells on surfaces. I developed a detailed mechanism at the single cell level, in which the cytoskeletal F-actin network inside the lamellipodium is described as a viscoelastic gel, and force generation and assembly of such a network at the front leading migration edge are extracted from the known properties of F-actin filaments and other factors of lamellipodial protrusions. The model introduces a general mechanism for mesenchymal motility and inputs measured biological parameters which make it capable of representing different cell types under different biological conditions. It is used to explain experimental findings on B16-F1 melanoma cancer cells. The relationship between the density of the F-actin network and generated forces at the leading edge membrane of these cells is extracted from the model. The model successfully predicted height changes of lamellipodia in these cells, and we were able to explain the conservation of the assembly rate of lamellipodial network upon density changes. Further, I provided a modification to the model including local height changes of the lamellipodium, and used this version to track the complex dynamics of stretched and released states of another cell type. The model predicted the qualitative behavior of these cells upon manipulation of membrane tension. I conclude that lamellipodial dynamics include a robust correlation of F-actin area density and the protrusion rate of the leading-edge membrane. Also, the height of the lamellipodial network changes proportional to the F-actin area density which results in a nearly incompressible F-actin network.
Zu den biologischen Prozessen, die eine Zellmigration erfordern, gehören eine Vielzahl komplexer und kritischer Prozesse wie die Embryonalentwicklung, die Immunantwort und die Krebsmetastase. Die Versuche, die zugrunde liegenden Mechanismen der Zellbewegung, insbesondere in der Krebsforschung, zu verstehen und zu kontrollieren, haben in letzter Zeit zugenommen. Obwohl die meisten biochemischen Prozesse in der Zellbewegung bekannt sind, bleiben einige biomechanische Aspekte dieses hochkomplexen Prozesses unklar. Unter allen Arten der Zellmotilität sind wir am meisten an der mesenchymalen Motilität interessiert, die bei verschiedenen Zelltypen, einschließlich Krebszellen, beobachtet wird. Sie wird auf flachen Substraten beobachtet. Die Polymerisation von F-Actin-Filamenten im Innern der Zellen baut Netzwerke auf, die zu einer flachen Protrusion der Zelle – das Lamellipodium – führen, dessen Expansion Vorschub erzeugt. In dieser Arbeit habe ich die lamellipodiale Dynamik von sich bewegenden Zellen auf Oberflächen mathematisch modelliert. Ich entwickelte einen detaillierten Mechanismus auf der Einzelzellebene, in der das F-Aktin-Netzwerk innerhalb des Lamellipodium als viskoelastisches Gel beschrieben ist. Die Dynamik der Krafterzeugung und Aufbau des Netzwerkes an der vorderen Kante wurden von bekannten Eigenschaften von F-Actin-Filamenten und anderen beteiligten Faktoren abgeleitet. Das Modell führt einen allgemeinen Mechanismus für die mesenchymale Zellbewegung ein und ermöglicht es, verschiedene Zelltypen unter verschiedenen biologischen Bedingungen darzustellen. Ich verwende dieses Modell, um experimentelle Befunde an B16-F1-Melanomkrebszellen zu erklären und ich extrahiere die Beziehung zwischen der Dichte des F-Actin-Netzwerks und den erzeugten Kräften an der Vorderkantenmembran dieser Zellen. Das Modell hat erfolgreich Höhenänderungen von Lamellipodien in diesen Zellen vorhergesagt. Ich konnte die Erhaltung der Assemblierungsrate des Lamellipodiennetzwerks bei Dichteänderungen erklären. Darüber hinaus habe ich eine Modifikation des Modells einschließlich lokaler Höhenänderungen des Lamellipodiums bereitgestellt und diese Version verwendet, um die komplexe Dynamik von gedehnten und freigesetzten Zuständen eines anderen Zelltyps zu verfolgen. Ich habe das qualitative Verhalten dieser Zellen bei Manipulation der Membranspannung reproduziert. Ich schließe daraus, dass die Dynamik des Lamellipodiums eine robuste Korrelation zwischen der F-Actin-Flächendichte und der Protrusionsrate der Vorderkantenmembran realisiert. Außerdem, dass die Höhe des Lamellipodialnetzwerks proportional zur F-Actin-Flächendichte ist, was zu einem nahezu inkompressiblen F-Actin-Netzwerk führt.
URI: https://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/10284
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-9246
Exam Date: 19-Sep-2019
Issue Date: 2019
Date Available: 29-Nov-2019
DDC Class: 530 Physik
Subject(s): cell motility
actin dynamics
lamellipodia
Zellmotilität
Aktin-Dynamik
License: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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