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Main Title: A multi-scale toolbox to predict structure and function of polysaccharides aggregates
Translated Title: Eine Multi-Skalen-Toolbox zur Vorhersage von Struktur und Funktion von Polysaccharid-Aggregaten
Author(s): Singhal, Ankush
Advisor(s): Grafmüller, Andrea
Referee(s): Grafmüller, Andrea
Klapp, Sabine
Mroginski, Maria Andrea
Granting Institution: Technische Universität Berlin
Type: Doctoral Thesis
Language Code: en
Abstract: Carbohydrates are class of biomolecules- their functions and properties cover a vast field that still needs to be explored. Many biological polysaccaharides form aggregates and their structures and properties are very versatile and depend on the aggregate structure and molecular interactions. Natural polysaccahrides can also form hydrogels, a porous network of polymers, that can take up a high percentage of water. Their properties can be additionally tuned by the introductions of chemical modifications to a fraction of monomers. To make efficient use of their versatile properties, understanding the relationship between the molecular structure and interactions of polysaccahrides and the properties of the aggregates formed is essential. Computational modeling provides an efficient tool for understanding interactions at the molecular level, thus providing a qualitative direction for future experiments. Hence modeling offers a cost and time-efficient method for their study. In this thesis, the aggregates and structures formed by different glucose and chitosan oligomers were simu- lated and the resulting solution or aggregates structures are characterized using all-atom and coarse-grained molecular dynamics. Usually, polymers have slow dynamics making all-atom simulation computationally inefficient. Therefore a coarse-grained model was developed to study the properties of the polysaccahrides at the required length and time scale. Chitosan hydrogels with various hydrophobic modifications were modeled. The trans- ferability of short oligomers with respect to different water concentration, degree of poly- merization and modification were explicitly established. Different morphological network structures of longer polymer were obtained corresponding to a different degree, type, and pattern of modification. In particular, a different morphological transition from a uniform polymer network to a structure containing dense hydrophobic cluster and large pores was found for certain conditions. Finally, one of the principle applications of the chitosan hydrogel as a drug carrier was explored. The molecules Doxorubicin(DOX) and Gemcitabine(GEM) were chosen as model drugs and their interactions with the different modified chitosan polymers have been thoroughly studied at all-atom and coarse-grained resolution. The diffusion of DOX and GEM through the different network morphologies formed by the hydrophobically- modified chitosan was found to show quite different, network-dependent trends. Whereas GEM migrates through all chitosan hydrogels freely irrespective of type and degree of modification. Placing the drugs together in the networks affects the diffusion behavior of both. The results demonstrate the potential of this computational tool in the systematic development of drug-loaded hydrogels for pharmaceutical applications.
ohlenhydrate sind eine klasse von biomolekülen- ihre funktionen und eigenschaften umfassen ein weites feld, das noch nicht erforscht ist. Viele biologische polysaccaharide bilden aggregate und ihre strukturen und eigenschaften sind sehr vielseitig und hängen von der aggregatstruktur und den molekularen wechselwirkungen ab. Natürliche polysaccharide können auch hydrogele bilden, ein poröses netzwerk von polymeren, die einen hohen anteil an wasser aufnehmen können. Ihre eigenschaften können durch die einführung chemischer modifikationen an einem bruchteil der monomere zusätzlich optimiert werden. Um ihre vielseitigen eigenschaften effizient nutzen zu können, ist es unerlässlich, den zusammenhang zwischen der molekularstruktur und den wechselwirkungen von polysaccahriden und den eigenschaften der gebildeten aggregate zu verstehen. Die rechnergestützte modellierung stellt ein effizientes werkzeug zum verständnis von wechselwirkungen auf molekularer ebene dar und liefert so eine qualitative orientierung für zukünftige experimente. Daher bietet die modellierung eine kosten- und zeiteffiziente methode für ihre Studie. In dieser arbeit wurden die aggregate und strukturen, die aus verschiedenen glukose- und chitosanoligomeren gebildet wurden, simuliert und die resultierenden lösungs- oder aggregatstrukturen werden durch eine vollatomige und grobkörnige molekulardynamik charakterisiert. Normalerweise weisen polymere eine langsame dynamik auf, was die simulation von atomen ineffizient macht. Daher wurde ein grobkörniges modell entwickelt, um die eigenschaften der polysaccharide in der erforderlichen länge und Zeit zu untersuchen maßstab. Chitosan-hydrogele mit verschiedenen hydrophoben modifikationen wurden modelliert. Die ubertragbarkeit von kurzen oligomeren in bezug auf unterschiedliche wasserkonzentration, polymerisationsgrad und modifikation wurde explizit festgelegt. Verschiedene morphologische netzwerkstrukturen aus längerem polymer wurden erhalten, die unterschiedlichem grad, typ und muster der modifikation entsprechen. Insbesondere wurde unter bestimmten bedingungen ein unterschiedlicher morphologischer ubergang von einem einheitlichen polymernetzwerk zu einer Struktur mit dichtem hydrophoben cluster und großen poren gefunden. Schließlich wurde eine der hauptanwendungen des chitosan-hydrogels als wirkstoffträger untersucht. Die moleküle Doxorubicin(DOX) und Gemicitabin(GEM) wurden als modellmedikamente ausgewählt und ihre wechselwirkungen mit den verschiedenen modifizierten chitosanpolymeren wurden gründlich in atomarer und grobkörniger auflösung untersucht. Die diffusion von DOX und GEM durch die verschiedenen netzwerkmorphologien des hydrophob modifizierten chitosans zeigte ganz unterschiedliche, netzwerkabhängige Trends. Während GEM durch alle chitosan-hydrogele frei wandert, unabhängig von Art und Grad der modifikation. Das zusammenstellen der medikamente in den netzwerken beeinflusst das Diffusionsverhalten beider. Die ergebnisse zeigen das potenzial dieses rechenwerkzeugs für die systematische entwicklung von medikamentenbeladenen hydrogelen für pharmazeutische anwendungen.
URI: https://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/10814
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-9708
Exam Date: 18-Feb-2020
Issue Date: 2020
Date Available: 27-Feb-2020
DDC Class: 530 Physik
Subject(s): molecular modelling
coarse-grained simulation
chitosan hydrogen
drug delivery
molekulare Modellierung
grobkörnige Simulation
Chitosan-Hydrogel
Wirkstoffabgabe
License: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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