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Main Title: Computational Studies on the Rearrangement Reactions of Some Biologically Relevant Radicals
Author(s): Semialjac, Marija
Advisor(s): Schwarz, Helmut
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: English
Language Code: en
Abstract: In der vorliegenden Arbeit sind intramolekulare Umlagerungen von biologisch wichtigen Radikalen mit Hilfe von theoretischen Methoden untersucht worden. (I) Die Ionisierung von Valeramid und die sich daran anschließende Umlagerung bzw. Fragmentierung des Radikalkations wurden mit quantenchemischen Methoden untersucht. Die energetisch bevorzugte Umlagerung umfasst zunächst eine g-C H Bindungsaktivierung mit anschließender McLafferty-Umlagerung. Die anderen energetisch tiefliegenden Kanäle beginnen mit einer d-C H und b-C H Bindungsaktivierung und führen zu spezifischen Umlagerungen, die ebenfalls im Detail analysiert worden sind. Trotz vieler Übereinstimmungen zwischen den theoretischen und experimentellen Ergebnissen, konnten statische Rechnungen keine Erklärung für den ungewöhnlichen Temperatureffekt des Dissoziationskanals des Valeramid-Radikalkations liefern, der in massenspektrometrischen Experimenten festgestellt wurde. Deswegen wurden molekulardynamische Rechnungen nach Car-Parrinello durchgeführt, und zwei Erklärungsmöglichkeiten für den ungewöhnlichen Temperatureffekt konnten vorgeschlagen werden. (II) Die Umlagerung von 2-Aminoethanol, die von Coenzym B12-abhängiger Ethanolamin-Ammonia-Lyase katalysiert wird, ist mit theoretischen Methoden untersucht worden. Zwei Hauptumlagerungswege, die über freie Radikale verlaufen, wurden detailliert analysiert, und nur die direkte Migration der protonierten Aminogruppe und die direkte Eliminierung des Ammoniumions haben sich als mögliche Wege der 2-Aminoethanol-Deaminierung herausgestellt. Der Einfluss des aktiven Zentrums des Enzyms auf die Energetik der Umlagerung wurde ebenfalls untersucht, wobei die Wechselwirkung zwischen dem Substrat und einigen Aminosäuren (Asp/Glu and His) modelliert wurde. Unabhängig von der Natur des die NH2-Gruppe protonierenden Moleküls, ist die intramolekulare Migration der NH3-Gruppe energetisch günstiger als die Eliminierung von NH4+. Partielle Protonierung wie auch eine partielle Deprotonierung der OH-Gruppe des Substrats verlaufen "katalytisch", da alle berechneten Aktivierungsenthalpien niedriger sind als die für die Umlagerung des "freien" Substrats. Trotzdem überschreiten sie die Aktivierungsenthalpie des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes (d.h. die Wasserstoffabstraktion aus 5'-Deoxyadenosin durch das Produktradikal). Nur im Fall eines synergistischen Zusammenspiels von partieller Protonierung der NH2-Gruppe und partieller Deprotonierung der OH-Gruppe mit den zwei möglichen katalytischen Hilfsgruppen (Asp/Glu und His) ist die Aktivierungsentalpie kompatibel mit den experimentellen Ergebnissen. Ein solches synergistisches Zusammenspiel von zwei katalytischen Gruppen ist in dem physiologisch realistischen pH- Bereich 6 9.5 möglich. Im Gegensatz zur oben genannten Umlagerungsreaktion ist für die die Gesamtreaktion einleitende Wasserstoffabspaltung aus 2-Aminoethanol durch das 5'-Deoxyadenosylradikal bereits eine partielle Protonierung ausreichend, um die Aktivationsbarriere genügend abzusenken.
Methods of computational chemistry are used to investigate rearrangement reaction of biologically relevant radicals: (I) The ionization of valeramide, its subsequent rearrangements and further fragmentations of the radical cation are studied by quantum-chemical methods. The energetically preferred rearrangement route involves initial g-C H bond activation that proceeds into the McLafferty rearrangement. Other, low-lying channels commence via d-C H and b-C H bond activations, respectively, leading to specific fragmentation reactions, which are analyzed in detail. Even though these theoretical results agree nicely with the experimental data in many respects, they do not provide a rationalization for the unusual temperature effect on the dissociation pattern of ionized valeramide as observed in mass spectrometric experiments. Therefore, Car-Parrinello molecular dynamics studies of neutral and ionized valeramide were performed, which have provided two rationals for the puzzling experimental results. (II) The rearrangement of 2-aminoethanol as catalyzed by coenzyme B12 dependent ethanolamine ammonia lyase is investigated by computational means employing DFT and ab initio molecular orbital theory. Two major types of rearrangements involving free radical intermediates as well as their protonated forms are discussed in detail. Only the direct migration of the protonated amine group and the direct loss of an ammonium ion represent feasible pathways of 2-aminoethanol deamination as catalyzed by the enzyme. Further, the influence of the enzyme s active site on the rearrangement barrier is investigated, in that the interactions of the substrate with conceivable amino acids (Asp/Glu and His) are considered. Irrespective of the nature of the protonating species at the amino group of the substrate, intramolecular migration of the NH3 group is energetically less demanding than elimination of NH4+. The partial protonation as well as the partial deprotonation of the substrate s OH-group was shown to act catalytically because all computed activation enthalpies are lower than the barrier computed for the rearrangement of the "free" substrate; however, they exceed the activation enthalpy for the rate determining step, i.e. the hydrogen abstraction from 5'-deoxyadenosine by the product radical. Only for the synergistic interplay of partial protonation of the NH2 group and partial deprotonation of the OH group by the two conceivable catalytic auxiliaries Asp/Glu and His, the activation enthalpy is compatible with the experimental data. This synergistic action of the two catalytic groups is expected to take place in a physiologically realistic pH range of 6 9.5. In contrast to the rearrangement reactions, where the synergistic effects of two auxiliaries are essential to pull the barrier below the upper limit, for the initial hydrogen abstraction from 2-aminoethanol by the 5'-deoxyadenosyl radical only a partial protonation of the substrate suffices.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-8254
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/1222
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-925
Exam Date: 2-Mar-2004
Issue Date: 15-Mar-2004
Date Available: 15-Mar-2004
DDC Class: 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Subject(s): Coenzym B12
Ethanolamin-Ammonia-Lyase
McLafferty-Umlagerung
Radikalen
Valeramid-Radikalkation
Coenzyme B12
Ethanolamine ammonia lyase
McLafferty rearrangement
Radicals
Valeramide radical cation
Usage rights: Terms of German Copyright Law
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