Mechanobiological optimisation of large bone defect scaffolds

Perier-Metz, Camille Sylvie

FG Strukturmechanik und Strukturberechnung

Bone has the remarkable capability to regenerate without forming any scar tissue upon a given injury. However, this intrinsic healing capacity can be impaired in some critical cases, such as large bone defects where a large piece of bone is missing. The current gold standard treatment for such defects is autologous bone grafting, where bone material is taken from another location in the patient and put into the defect to support it mechanically and biologically. Nevertheless, this treatment has several drawbacks, in particular the need for an additional surgery associated with donor site morbidities and a limited availability of bone material. An alternative treatment strategy is the use of 3D-printed bone scaffolds. Such implants are produced synthetically before the chirurgical intervention, can be made of metal, polymer or ceramic, and implanted into various defects to support their regeneration. However, how such scaffolds interact with the bone regeneration process has remained poorly understood so far, preventing scaffolds to become clinical routine practice in large bone defect treatment. In addition, scaffold design has mainly relied on trial-and-error approaches, requiring long, costly and ethically questionable experiments to assess the scaffold healing potential. This critical clinical issue was the starting point of this project. The aim of the thesis was therefore to propose an in silico methodology to design scaffolds for large bone defect regeneration that would be optimised for their ability to support the endogenous bone healing process. To do so, specific mechanisms of scaffold-supported large bone defect regeneration were investigated by means of a predictive computer model for bone regeneration. Next, the effect of individual scaffold design parameters were studied. In addition, the dynamics of the bone healing process was investigated by comparing healing outcome predictions at different healing time points. Lastly, a computational framework for bone scaffold optimisation was developed with the objective of maximising the amount of regenerated bone. The in silico investigation of scaffold-supported large bone defect regeneration used a coupled finite element analysis and agent-based model to simulate various experimental studies. The comparison between in silico predictions and experimental results revealed specific features of the regeneration process: (1) the lack of biological stimulation in large bone defects, that can be compensated by specific scaffold material or the addition of bone graft and (2) guidance provided by the scaffold surfaces on the cellular migration and tissue deposition processes. Specific scaffold designs were varied by changing the pore size, strut size or material properties. Overall, porous stiff scaffolds or more bulky softer scaffolds were found to be most beneficial for bone regeneration. However, precise pore or strut size recommendations depended largely on the underlying scaffold architecture, suggesting that a "one-fits-them-all" approach cannot be used to design optimal scaffolds. In addition, the modelling of different time horizons (initial mechanics and bone regeneration simulation) highlighted the dynamics of the bone regeneration process. Conclusions based on different time horizons contradicted each other: several scaffold designs seemed very favourable initially but were actually not predicted to support bone regeneration well. These observations emphasised the need for a dynamic optimisation process that would take the regeneration process into account. Lastly, a computational framework for bone scaffold design optimisation was developed. Its objective was defined as to maximise regenerated bone volume according to the mechanobiological bone regeneration model; scaffold designs were parametrised with a few variables (e.g. pore sizes or material properties). A surrogate optimisation approach was chosen to deal with the computationally demanding regeneration simulations: a simplified input-output relationship was derived from a set of initial simulations and used for the optimisation process to avoid too many demanding simulation runs. The results presented in the thesis proved the feasibility of the approach on a simplified cubic scaffold and a more realistic cylindrical scaffold. These results suggested that the initial design and its parametrisation should be carefully chosen to improve the optimisation outcome. Future work should further validate the computer model for scaffold-supported bone regeneration. A particular emphasis should be put on improving the computational efficiency of such models for their use in optimisation purposes. Next, more realistic, clinically-based scaffold designs should be employed in the optimisation framework, in combination with experiments. In that way, knowledge on scaffold healing potential and informed scaffold design for experiments could be improved iteratively.
Knochen hat die bemerkenswerte Fähigkeit, sich nach einer Verletzung ohne Narbenbildung zu regenerieren. Allerdings kann diese inhärente Fähigkeit in bestimmten kritischen Fällen beeinträchtigt werden, zum Beispiel im Fall von großen Knochendefekten, bei denen ein großes Knochenstück fehlt. Die derzeitige Standardbehandlung für solche Defekte beinhaltet den Einsatz von autologem Knochenmaterial, wobei Knochenmaterial des Patienten aus einer defektfernen Stelle entnommen und in den Defekt implementiert wird, um ihn mechanisch und biologisch zu unterstützen. Diese Behandlungsmethode hat jedoch mehrere wesentliche Nachteile wie beispielsweise den zusätzlich erforderlichen chirurgischen Eingriff, der mit Morbidität an der Entnahmestelle verbunden ist, und die begrenzte Verfügbarkeit des Knochenmaterials. Eine alternative Behandlungsstrategie besteht darin, 3D-gedruckte Knochengerüste zu benutzen. Solche Implantate, bestehend aus Metall, Polymer oder Keramik, werden synthetisch vor dem chirurgischen Eingriff hergestellt und finden Anwendung in unterschiedlichen Defekten, um deren Regeneration zu unterstützen. Bislang bleibt unklar, wie genau solche Gerüste den Knochenregenerationsprozess beeinflussen, was deren alltägliche klinische Anwendung für die Behandlung von großen Knochendefekten unterbunden hat. Zur Bewertung des klinischen Potenzials eines Gerüstes wurde vor allem die Versuch-und-Irrtum-Methode herangezogen, welche langwierige, teure und mitunter ethisch fragwürdige Experimente erfordert. Dieses wichtige klinische Problem galt als Ausgangspunkt dieses Projekts. Ziel der Doktorarbeit war es also, eine in silico Methode zu entwickeln, um Gerüste für die Regeneration großer Knochendefekte zu konzipieren, die den endogenen Knochenheilungsprozess optimal unterstützen. Dazu wurden spezifische Mechanismen der gerüstgestützten Regeneration großer Knochendefekte anhand eines prädiktiven Computermodells für Knochenregeneration untersucht. Anschließend wurde der Effekt individueller Gerüstparameter studiert. Hierbei wurde die Dynamik des Knochenregenerationsprozesses erforscht, indem Heilungsvorhersagen nach bestimmten Heilungszeitpunkten miteinander verglichen wurden. Letztens wurde ein Computer-Framework für die Optimierung der Knochengerüste mit dem Ziel entwickelt, das Volumen regenerierten Knochens zu maximieren. Die in silico Untersuchung der gerüstgestützten Regeneration großer Knochendefekte baute auf einer gekoppelten Finite-Elemente-Analyse und agentenbasierte Modellierung auf, um verschiedene Experimente zu simulieren. Der Vergleich zwischen den in silico Vorhersagen und den experimentellen Ergebnissen lieferte mechanistische Einblicke in den Regenerationsprozess: (1) der Mangel an biologischer Stimulation in großen Knochendefekten, der durch den Einsatz von Gerüstmaterial oder Knochenmaterial kompensiert werden kann, und (2) der Einfluss der Gerüstflächen auf die Prozesse von Zellmigration und Gewebeanlagerung. Unterschiedliche Gerüste wurden simuliert, indem die Porengröße, die Stützengröße oder die Materialeigenschaften verändert wurden. Generell zeigte sich, dass poröse steife Gerüste oder voluminösere weichere Gerüste die Knochenregeneration am vorteilhaftesten unterstützen. Allerdings hingen die optimalen Poren- oder Stützengrößen größtenteils von der zugrunde liegenden Gerüstarchitektur ab, was darauf hinweist, dass eine allgemeingültige Empfehlung nicht angewendet werden kann, um optimale Gerüste zu konzipieren. Darüber hinaus zeigte die Modellierung von verschiedenen Zeitintervallen (initiale Mechanik und Simulation der Knochenregeneration) die Dynamik des Knochenregenerationsprozesses. Ergebnisse aus verschiedenen Zeitintervallen standen nämlich im Widerspruch zueinander: mehrere Gerüste schienen initial sehr vorteilhaft aber der Modellvorhersagen zufolge wurde die Knochenregeneration dann nicht gut unterstützt. Diese Feststellung bestätigte den Bedarf eines dynamischen Optimierungsprozesses, der auch den Regenerationsprozess berücksichtigen würde. Letztens wurde ein Computer-Framework für die Optimierung von Knochengerüsten entwickelt. Als Ziel wurde die Maximierung des Volumens des regenerierten Knochens nach dem mechanobiologischen Knochenregenerationsmodell gesetzt. Gerüste wurden anhand einiger Variablen (etwa Porengröße oder Materialeigenschaften) parametrisiert. Eine Surrogat-Optimierungsvorgehensweise wurde wegen der rechenintensiven Regenerationssimulationen gewählt: ein vereinfachtes Input-Output-Verhältnis wurde von einer Gruppe von initialen Simulationsläufen abgeleitet und für den Optimierungsprozess benutzt, um zu viele rechenintensive Simulationsläufe zu vermeiden. Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit beweisen das Anwendungspotenzial dieser Methode für ein vereinfachtes kubisches Gerüst und ein realistischeres zylindrisches Gerüst. Diese Ergebnisse zeigen, dass das initiale Design des Gerüsts und dessen Parametrierung bedacht ausgesucht werden sollten, um den Optimierungsausgang zu verbessern. Zukünftige Forschungsarbeit sollte die Validierung des Computermodells für die gerüstgestützte Regeneration großer Knochendefekte fortsetzen. Insbesondere ist darauf zu achten, die rechnerische Effizienz dieser Modelle für deren Anwendung für Optimierungszwecke zu verbessern. Zusätzlich sollten realistischere, klinisch-basierte Gerüste für das Optimierungsverfahren mit komplementären Experimenten benutzt werden. Auf dieser Weise kann ein grundlegendes Verständnis für das Heilungspotenzial des Gerüstes geschaffen und ein fundiertes Design von experimentellen Gerüsten iterativ verbessert werden.