Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-1352
Main Title: Synthese von (+)-Phomopsolid C durch selektive Ringschluss- und Kreuzmetathese und Mimetische Peptidligation durch Ringöffnungs-Kreuzmetathese
Translated Title: Synthesis of (+)-Phomopsolide C by selective ring closing- and cross metathesis and Peptide-Ligation via ring opening cross metathesis
Author(s): Michaelis, Simon
Advisor(s): Blechert, Siegfried
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: (+)-Phomopsolid C gilt als großer Hoffnungsträger bei der chemischen Bekämpfung der holländischen Ulmenerkrankung, der seit ihrem ersten Auftreten in den USA mehr als 40 Millionen Ulmen zum Opfer gefallen sind. Die zahlreichen Vorteile der Olefinmetathese als effiziente C-C-Verknüpfungsreaktion sollten auf die Darstellung des 6-substituierten 5,6 Dihydro-5-hydroxypyran-2-on-Grundskeletts des Naturstoffes übertragen werden. In einer konvergenten Synthese ausgehend von den beiden kostengünstigen, enantiomerenreinen Estern der Wein- bzw. der Milchsäure konnte in wenigen Schritten der Zugang zu Phomopsolid C ermöglicht werden. Die Schlüsselschritte waren hierbei eine Ringgrößen-selektive Ringschlussmetathese und eine chemo- bzw. regioselektive Kreuzmetathese eines Diens mit einem acceptorsubstituierten Kreuzpartner. Die Selektivität der Kreuzmetathese ließ sich, im Gegensatz zur Verwendung einer chelatbildenden Schutzgruppe, durch den sterischen Anspruch der voluminösen Trityl-Gruppe hervorragend erreichen. Zusätzlich konnte ein Konzept zur Lenkung der Ringgröße bei Ringschlussmetathesen von Precursor mit mehreren metathesefähigen Doppelbindungen erarbeitet werden, das erstmals auch weniger begünstigte Produkte zugänglich machte. Diskriminierung der Doppelbindungen durch Anknüpfen eines elektronenziehenden Substituenten, der dem Seitenarm von Phomopsolid C entsprach, konnte die ausschließliche Ausbildung des gewünschten Sechsring-Produktes erzwingen. In einem zweiten Projekt konnte ein neuartiges Konzept zur mimetischen Verknüpfung von Peptidfragmenten erarbeitet werden, wobei die resultierenden Peptide durch Stabilisierung der ß-Turn-Strukturen interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen könnten. Es wurden Peptidfragmente an ein gespanntes, cyclisches Olefin geknüpft und mit einem zweiten olefinischen Peptid umgesetzt. Durch Ringöffnungs-Kreuzmetathese gelang die Verknüpfung der beiden Peptidfragmente, wobei sich eine Vielzahl an Aminosäuren als metatheseverträglich erwiesen und selbst Hexa-Peptide mit unterschiedlichen Aminosäuren in isolierten Ausbeuten um 80% zugänglich waren. Ein Screening der populärsten rutheniumbasierenden Metathesekatalysatoren zeigte den Hoveyda-Katalysator hierfür als am besten geeignet, da die reaktiveren Katalysatoren im Allgemeinen zur Ausbildung großer Anteile an polymeren Nebenprodukten neigten. Durch Verwendung eines asymmetrischen Übergangmetallkomplexes konnten die Olefinmetathesen zur mimetischen Peptidligation mit vergleichsweise ausgezeichneten Diastereomerenüberschüssen durchgeführt werden.
a) Ring-size selective RCM and chemoselective CM as key bond forming reactions in the total synthesis of (+)-Phomopsolide C The phomopsolides belong to a series of related 6-substituted 5,6-dihydro-5-hydroxypyran-2-ones and are a new class of natural products possessing an effective antiboring/antifeeding activity against the elm bark beetle, which is responsibe for Dutch elm disease. In our approach to phomopsolide C, a ring-size selective ring closing metathesis (RCM) and a highly regio- and chemoselective cross metathesis (CM) comprised the key bond-forming reactions. To allow for flexibility in our synthetic plan, we envisaged two pathways to phomopsolide C. Pathway A was based on a tandem RCM/CM. Selectivity in this conversion would require RCM to occur first, giving exclusively the six-membered ring with only one pendant double bond available for CM. In pathway B, CM and RCM occur in separate steps to provide an 8-substituted precursor for RCM. Model studies on the ring closing behaviour have shown that we are able to control the size selectivity of the RCM by altering the electronic environment of double bonds. Finally, it was the electron withdrawing side chain of the natural product precursor which controlled the reaction outcome, directing the metathesis to the sterically less hindered, more electron rich double bond, forming exclusively the desired six membered ring, according to pathway B. Selectivity in CM was obtained by tuning the relative steric environments of the double bonds. Using the Hoveyda-Blechert catalyst, CM yielded exclusively the desired regioisomer in 89% with PG´ being the trityl group. Using the optimised model study conditions, RCM proceeded in 68% to give the six membered ring, which after esterification and trityl removal gave (+)-phomopsolide C. In conclusion, we have developed an efficient and practical synthetic route to (+)-phomopsolide C, which is easy to carry out and involves the use of easily accessible starting materials. b) asymmetric ROCM as a novel tool for coupling peptide fragments To synthesize mimetics as an important class of medical therapeutics, it is necessary to have appropriate chemical methods for the cell-free synthesis of peptides. Apart from different existing ligation techniques for peptide building blocks, which require the presence of certain functional groups, we want to establish a new concept which takes advantage of the metathesis reaction. Herein, we couple a peptide A to a cyclic amine and a second Peptide B to the cross metathesis partner. The ligation of the two peptides A and B is then achieved by ruthenium-catalysed ROCM, resulting in the formation of diastereomeric products. The resulting structural unit at the site of ligation resembles proline, which may initiate the formation of a ß-turn, as proline is found abundantly in ß-turns regions in proteins. Generally the first generation Hoveyda catalyst was superior to the Hoveyda-Blechert catalyst and the Grubbs catalysts, as the more active catalysts lead to polymeric by-products. The results also demonstrate that only strongly nucleophilic functional groups such as SH- or NH-groups interfered with metathesis. However, even reactions with free SH-groups were successfully run if the Hoveyda-Blechert catalyst was used. The stereochemistry of the ring-opening process can be controlled by using a chiral catalyst of the Hoveyda type. Asymmetric ROCM yielded in a diasteromeric access of 64% when using 1 mol% catalyst.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-12854
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/1649
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-1352
Exam Date: 25-Apr-2006
Issue Date: 23-May-2006
Date Available: 23-May-2006
DDC Class: 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Subject(s): Metathese
Naturstoffsynthese
Peptidligation
Peptidmimetika
Phomopsolid
Metathesis
Mimetics
Peptide-Ligation
Phomopsolide
Totalsynthesis
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