Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-1366
Main Title: Synthese von Naturstoffen durch Olefinkreuzmetathese und Cyclisierungsreaktion
Translated Title: Synthesis of Natural Products via sequential Olefin Cross Metathesis - Cyclisation
Author(s): Gebauer, Julian
Advisor(s): Blechert, Siegfried
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Das Synthesepotential der Olefinkreuzmetathese (CM) konnte in den letzten Jahren durch die Entwicklung definierter Ruthenium-Katalysatoren mit einem N-heterocyclischen Carben- und chelatisierenden o-Isopropoxybenzylidenliganden, die sich durch eine außergewöhnliche Chemo- und Diastereoselektivität in Kupplungsreaktionen zwischen elektronisch neutralen und elektronenarmen Alkenen auszeichnen, erheblich gesteigert werden. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die effizient durch den Hoveyda-Blechert-Katalysator katalysierte, hochselektive CM zwischen Alkenylaminen und α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen in Kombination mit einer reduktiven Cyclisierung zum modularen Aufbau von N-Heterocyclen genutzt. Nach methodischen Arbeiten zur diastereoselektiven Synthese von substituierten Pipecolinsäure- und Prolinol-Derivaten, konnte das große Potential dieser Strategie anschließend erfolgreich in der Totalsynthese einiger Naturstoffe unter Beweis gestellt werden. Neben dem aus neotropischen Fröschen der Gattung Dendrobatidae isolierten, neurotoxischen Indolizidin 209D, ließen sich auf diese Weise auch zwei natürlich vorkommende Piperidine synthetisieren. Während (–)-Pinidinol, ein biologisch aktives Alkaloid aus der nordamerikanischen Fichte Picea engelmannii, effizient in 6 Stufen ausgehend von käuflichem (S)-4-Penten-2-ol aufgebaut wurde, konnte das aus der gelben Wasserlilie Nuphar japonica isolierte, sesquiterpenoide Piperidin-Alkaloid (–)-Nupharamin in einer 9-stufigen Chiral-Pool Synthese aus (–)-Isopinocampheol zugänglich gemacht werden. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde eine neuartige chemo- und stereoselektive CM von langkettigen Hydroxy- und Aminoalkenen mit einem Vinyldioxolenon gefolgt von einer thermischen Makrocyclisierung zum Aufbau von Makroliden genutzt. Methodische Arbeiten zeigten, dass monomere γ,δ-ungesättigte-β-Ketolactone ab einer Ringgröße von 16 zugänglich sind, wohingegen die Synthese azaanaloger Verbindungen nur ausgehend von gesättigten Cyclisierungsvorläufern gelang. Eine asymmetrische Dihydroxylierung der CM-generierten Doppelbindung ermöglichte anschließend die effiziente Totalsynthese des aus dem Pilz Penicillium turbatum isolierten, 16-gliedrigen Makrolid-Antibiotikums (–)-A26771B in 11 Stufen aus (R)-Methyloxiran. In einer auf derselben Strategie basierenden Studie wurde abschließend ein kurzer und effizienter Zugang zum 18-gliedrigen Flechten-Makrolid (+)-Aspicilin via Ringerweiterung eines 17-gliedrigen β-Ketolacton-Intermediats aufgezeigt.
Thanks to developement of well-defined ruthenium catalysts with varied reactivities and remarkable selectivities the synthetic potential of olefin cross metathesis (CM) could be considerably increased. In the first part of the dissertation, a highly selective CM between alkenyl amines and α,β-unsaturated carbonyls, efficiently catalysed by the Hoveyda-Blechert-catalyst, followed by a reductive cyclisation was introduced as key step towards the synthesis of substituted N-heterocycles. After model studies on the diastereoselective preparation of pipecolic acid and prolinol derivatives, this tandem strategy was successfully applied to the total synthesis of the neurotoxic indolizidine 209D and two naturally occurring piperidine alkaloids. While (–)-pinidinol, a biologically active component of Picea engelmannii, could be obtained in only 6 steps from commercially available (S)-4-penten-2-ol, the sesquiterpene piperidine alkaloid (–)-nupharamine, from Nuphar japonica, was approached through a nine step chiral-pool synthesis utilising (–)-isopinocampheol as the only source of chirality. The second part of the work describes a novel CM of a conjugated vinyl dioxolenone with long-chain hydroxy- and amino alkenes which in combination with a thermal macrocyclisation was used as key step towards the synthesis of macrolides. Whereas substituted monomeric γ,δ-unsaturated-β-keto lactones with a ring size ≥ 16 showed to be easily accessible, the synthesis of corresponding lactames did only succeed when starting from saturated cyclisation precursors. Finally, an additional asymmetric dihydroxylation of the CM generated double bond resulted in an efficient total synthesis of the 16 membered macrolide antibiotic (–)-A26771B, from Penicillium turbatum, which was obtained in 11 steps from commercially (R)-methyl oxirane. Based on the same strategy, a closing project enabled easy access to the macrocyclic ring system of the lichen metabolite (+)-aspicilin via ring expansion of a 17 membered β-keto lactone intermediate.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-13072
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/1663
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-1366
Exam Date: 9-May-2006
Issue Date: 14-Jun-2006
Date Available: 14-Jun-2006
DDC Class: 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Subject(s): Alkaloide
Heterocyclen
Makrolide
Naturstoffsynthese
Olefinkreuzmetathese
Alkaloids
Heterocycles
Macrolides
Natural Product Synthesis
Olefin Cross Metathesis
Usage rights: Terms of German Copyright Law
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