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Main Title: (Dynamische) kinetische Racematspaltung von Alkoholen durch kupferhydridkatalysierte, enantioselektive Silylierung und Betrachtung der Reaktionsmechanismen
Translated Title: (Dynamic) kinetic resolution of alcohols by copper hydride-catalyzed, enantioselective silylation and examination of the reaction mechanisms
Author(s): Seliger, Jan
Advisor(s): Oestreich, Martin
Referee(s): Oestreich, Martin
Bach, Thorsten
Granting Institution: Technische Universität Berlin
Type: Doctoral Thesis
URI: https://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/17006
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-15785
License: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Abstract: Die vorliegende Dissertation widmet sich der (dynamischen) kinetischen Racematspaltung von Alkoholen durch enantioselektive, dehydrierende Kupplung mit Hydrosilanen, wozu auf einen zuvor etablierten Kupferhydridkatalysator mit (R,R)-Ph-BPE als chiralem Liganden zurückgegriffen wurde. In einem ersten Teilprojekt wurde die kinetische Racematspaltung von tertiären Alkoholen erforscht. Dabei stellten der sterische Anspruch dreier organischer Substituenten am α-Kohlenstoffatom und damit eng verbunden die niedrige Reaktivität sowie die erschwerte Enantiodiskriminierung die zentrale Herausforderung dar. Der Schlüssel zum Erfolg lag in der Struktur des Alkohols einerseits und in der Wahl des Hydrosilans andererseits. So reagierte unter Verwendung von Triphenylsilan eine Bandbreite an gemischt alkyl- und aryl- sowie dialkylsubstituierten Propargylalkoholen mit nützlicher bis exzellenter Stereokontrolle. Indes verhinderten zugesetztes Styrol und niedrige Reaktionstemperaturen eine anteilige kupferhydridkatalysierte Semireduktion der C≡C-Dreifachbindung sowie eine β-Alkinyleliminierung aus einer mutmaßlichen Kupferalkoholatzwischenstufe. Die Anwendung der Methode auf tertiäre Allyl- und Benzylalkohole war hingegen weitaus weniger wirksam. Weiterhin gelang es, eine dynamische kinetische Racematspaltung von sekundären Alkoholen unter asymmetrischer Silylierung zu verwirklichen. Der Prozess verbindet die enantioselektive, kupferhydridvermittelte Si–O-Kupplung mit einer raschen, ebenfalls übergangsmetallkatalysierten in situ Racemisierung des Substrats durch reversible Transferhydrierung. Hierzu häufig verwendete Rutheniumhalbsandwichkomplexe versagten in Gegenwart von Hydrosilanen den Dienst, doch ein bifunktionaler Rutheniumpincerkomplex erwies sich als äußerst reaktiv und vollständig orthogonal. In der Folge wurde die enantiokonvergente Silylierung zahlreicher acyclischer und cyclischer Benzylalkohole mit diversen elektronenschiebenden und -ziehenden funktionellen Gruppen und Heterocyclen erreicht. Die Anwendbarkeit der Vorschrift auf aliphatische Alkohole war allerdings eingeschränkt, und vollständig gesättigte Derivate reagierten nur langsam und mit verschlechterter Stereokontrolle während Allylalkohole einer schnellen und irreversiblen Redoxisomerisierung zu den entsprechenden Ketonen erlagen. Abschließend erfolgte eine detaillierte Untersuchung des zugrundeliegenden Mechanismus dieser kinetischen Racematspaltung. Auf der Grundlage eingehender kinetischer Studien und extern angefertigter quantenchemischer Rechnungen wurde ein verfeinerter Katalysecyclus vorgeschlagen. Dieser sieht die Beteiligung von ausschließlich mononuklearen Kupferkomplexen an der Reaktion vor. Jedoch unterstützen die erhaltenen Daten das Vorliegen von homo- und heterochiralen Assoziaten einer Kupferalkoholatzwischenstufe mit zusätzlichem Alkohol, die vermutlich den Ruhezustand des Katalysators darstellen. Nachfolgend scheint die Transmetallierung mit dem Hydrosilan sowohl der geschwindigkeits- als auch der enantioselektivitätsbestimmende Schritt der Umwandlung zu sein.
The present dissertation is devoted to the (dynamic) kinetic resolution of alcohols by enantioselective, dehydrogenative coupling with hydrosilanes promoted by a previously established copper hydride catalyst with (R,R)-Ph-BPE as the chiral ligand. In a first project, the kinetic resolution of tertiary alcohols was explored. Here, the steric demand of three organic substituents at the α-carbon atom, and closely related to this, the low reactivity and aggravated enantiodiscrimination represented the central challenge. The key to success lay in the structure of the alcohol on the one hand and in the choice of the hydrosilane on the other. Using triphenylsilane, a range of mixed aryl- and alkyl- as well as dialkyl-substituted propargylic alcohols reacted with useful to excellent stereocontrol. Concurrently, added styrene and low reaction temperatures prevented both a partial copper hydride-catalyzed semireduction of the C≡C triple bond and a β-alkynyl elimination from a putative copper alkoxide intermediate. By contrast, the application of the method to tertiary allylic and benzylic alcohols was much less effective. Furthermore, a dynamic kinetic resolution of secondary alcohols by asymmetric silylation was realized. The process combines enantioselective, copper hydride-mediated Si–O coupling with rapid, transition metal-catalyzed in situ racemization of the substrate by means of reversible transfer hydrogenation. Ruthenium half-sandwich complexes commonly used for this purpose were inactive in the presence of hydrosilanes, but a bifunctional ruthenium pincer complex proved to be highly reactive and completely orthogonal. Thus, the enantioconvergent silylation of numerous acyclic and cyclic benzylic alcohols decorated with diverse electron-donating and -withdrawing functional groups and heterocycles was achieved. However, the applicability of the procedure to aliphatic alcohols was limited, and fully saturated derivatives reacted slowly and with deteriorated stereocontrol while allylic alcohols underwent fast and irreversible redox isomerization to the corresponding ketones. Finally, a detailed investigation of the underlying mechanism of this kinetic resolution was carried out. Based on extensive kinetic studies and externally performed quantum chemical calculations, a refined catalytic cycle was proposed. This involves the participation of exclusively mononuclear copper complexes in the reaction. However, the data obtained support the presence of homo- and heterochiral association complexes of a copper alkoxide intermediate and additional alcohol, which presumably represent the resting state of the catalyst. Subsequently, transmetalation with the hydrosilane appears to be both the rate- and the enantioselectivitydetermining step of the transformation.
Subject(s): asymmetrische Katalyse
Alkoholsilylierung
Kupferhydrid
kinetische Racematspaltung
Mechanismus
asymmetric catalysis
alcohol silylation
copper hydride
kinetic resolution
mechanism
Issue Date: 2022
Date Available: 22-Jun-2022
Exam Date: 22-Apr-2022
References: 10.1002/anie.202010484
Language Code: en
de
DDC Class: 547 Organische Chemie
Sponsor/Funder: DFG, 388204995, Oe 249/14-1, Enantioselektive Silylierung einfacher Alkohole durch katalysatorkontrollierte dehydrierende Si–O-Kupplung
TU Affiliation(s): Fak. 2 Mathematik und Naturwissenschaften » Inst. Chemie » FG Organische Chemie / Synthese und Katalyse
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