Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-1638
Main Title: Neue Ringumlagerungsmetathesen und deren Anwendung in der Naturstoffsynthese
Translated Title: New ring rearrangement metathesis reactions and their application in natural product synthesis
Author(s): Brüchner, Peter
Advisor(s): Blechert, Siegfried
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Diese Arbeit beschäftigt sich mit neuen Formen der Ringumlagerungsmetathese und deren Anwendungsmöglichkeiten in der Naturstoffsynthese. So wurde erstmals eine Transformation beschrieben, bei der aus zwei Ringen mit endocyclischen Doppelbindungen unter Einbau von Ethen ein neuer Ring aufgebaut werden kann. Aus formalen Überlegungen heraus wurde dieser Umlagerungstyp als inverse Ringumlagerungsmetathese (inverse RRM) bezeichnet. Das Hauptprodukt der Umlagerung sind heterocyclische, hochfunktionalisierte Triene, die wertvolle Zwischenstufen für die Synthese von entsprechenden Naturstoffen darstellen. Durch die Desymmetrisierung prochiraler Ringe im Zuge der inversen RRM konnte die Reaktion diastereoselektiv gestaltet werden. Die Wahl der Schutzgruppen, das Lösungsmittel, der Ethendruck und der verwendete Katalysatortyp wurden als besonders bedeutsam für die Richtung und die Höhe der Diastereoselektivität herausgearbeitet. So gelang es, durch Verwendung von Substraten mit geeigneten Schutzgruppen in Gegenwart verschiedener Katalysatoren sowohl syn- als auch anti -2,6-disubstituierte Piperidine darzustellen, mit guten Ausbeuten und Diastereomerenüberschüssen von 82-84%. Außerdem konnte an einem Beispiel eine Temperaturabhängigkeit der Diastereoselektivität nachgewiesen werden. So sank der de von 84% bei 0 °C auf 67% bei 60 °C. Die Werte bei 20 und 40 °C verhielten sich dabei annähernd linear. Auf der Basis dieser Erkenntnisse wurde eine Totalsynthese zu (−)-Aspertin D entworfen, die als Schlüsselschritt die inverse diastereoselektive Ringumlagerungsmetathese verwendet. Die publizierte Struktur dieses Naturstoffes konnte in 10 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 8% ausgehend von einem kommerziell erhältlichen, chiralen Alkohol dargestellt werden. Der Vergleich der spektroskopischen Daten mit denen des Naturstoffes zeigte, dass die angegebene Struktur für (−)-Aspertin D inkorrekt ist. In Anlehnung an die Korrekturen zweier strukturell zu dem Aspertin sehr ähnlichen Naturstoffe, wurde ein neuer Strukturvorschlag für (−)-Aspertin D erstellt. Die entsprechende Syntheseroute wurde so angelegt, dass auch das Piperidinalkaloid (−)-Andrachcin in seiner ersten Totalsynthese zugänglich sein sollte. Das gewünschte neue Zielmolekül konnte nur verunreinigt dargestellt werden. Aus Zeitgründen war es nicht mehr möglich diese Route und die Synthese von (−)-Andrachcin vollständig zu beenden. Da bei der inversen RRM formal Ethen addiert wird, wurde die Rolle des Additionspartners näher untersucht und andere Kreuzpartner statt des Ethens eingesetzt. Auf diese Weise gelang es, die Seitenketten der Produkte gezielt zu verlängern bzw. zu funktionalisieren. Die Reaktion verlief dabei immer noch mit guter Ausbeute und Diastereoselektivität. Mit dieser erweiterten Ringumlagerung als Schlüsselschritt gelang die Totalsynthese des tricyclischen Alkaloids (−)-Porantheridin über die längste lineare Sequenz in 7 Stufen in 15% Ausbeute ausgehend von dem chiralen Alkohol, der auch als Startmolekül bei der Syntheseroute zu (−)-Aspertin D verwendet wurde.
This thesis deals with new variants of ring rearrangement metathesis and their application in natural product synthesis. A transformation is described, which allows the formation of one new cycle from a dicyclic starting material with formal addition of ethylene. Due to formal reasons this reaction type can be described as inverse ring rearrangement (inverse RRM). The main product of this rearrangement are highly functionalized heterocyclic trienes which are useful intermediates for the synthesis of various natural products. The desymmetrization of a prochiral cycle in the course of the reaction leads to diastereoselective creation of a new stereocentre. The choice of protecting groups, solvent, ethylene pressure and the employed type of catalyst was found to be important for the direction and strength of the diastereoselective induction. Hence it was possible to create both 2,6 disubstituted syn- and anti-piperidine derivatives selectively with good yields and diastereomeric exccess of 82-84%. In addition the temperature dependence of diastereoselectivity was shown with one example where the de decreased from 84% at 0 °C to 67% at 60 °C. Based on these findings a total synthesis was planned of the alkaloid (-)-aspertine D, which contains the inverse RRM as key step. Starting with a commercially available chiral alcohol, the published structure of this natural product was synthesized over 10 steps in a total yield of 8%. Comparison of spectral data showed a considerable difference between the natural product and the proposed structure. Following the correction of two closely related alkaloids by Hootele et al. a new structure for (-)-aspertine D was proposed. The accordant synthetic route should allow the total synthesis of (-)-andrachcine additionally. The desired target molecule could be isolated only with impurities. Due to a lack of time the completion of this target and (-)-andrachcine was not possible. The inverse RRM contains a formal addition of ethylene. Hence the role of this cross partner was examined more closely by substitution with other olefins. As a result the functionalization and prolongation of the piperidine sidechains was achieved with good yield and diastereoselectivity. This extended inverse RRM served as key step in the total synthesis of the tricyclic alkaloid (-)-porantheridine. The route afforded the product in 15% yield over 7 steps from the same chiral alcohol that was employed in the synthetic route towards (-)-aspertine D. was employed in the synthetic route towards (-)-aspertine D.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-15991
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/1935
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-1638
Exam Date: 25-Jun-2007
Issue Date: 17-Jul-2007
Date Available: 17-Jul-2007
DDC Class: 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Subject(s): Diastereoselektive Ringumlagerungsmetathese
Naturstoffsynthese
Olefinmetathese
Piperidinalkaloide
Diastereoselective ring rearrangement metathesis
Natural product synthesis
Olefin metathesis
Piperidine alkaloids
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