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Main Title: Umweltverhalten und Ökotoxikologie von gadoliniumhaltigen Magnetresonanztomographie-Kontrastmitteln
Translated Title: Environmental fate and ecotoxicology of contrast enhancing agents containing gadolinium for magnetic resonance imaging
Author(s): Neubert, Claudia
Advisor(s): Rotard, Wolfgang
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät III - Prozesswissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein wichtiges Instrument in der non-invasiven Diagnostik. Um die Spezifität und Sensivität der Diagnose zu erhöhen, wurden in den letzten Jahren weltweit zahlreiche MRT-Kontrastmittel von verschiedenen pharmazeutischen Herstellern entwickelt. Gadolinium (Gd), ein Vertreter der Seltenerden (Lanthanoide), ist das am häufigsten eingesetzte Metall in diesen Kontrastmitteln. Sein Ion hat paramagnetische Eigenschaften (sieben ungepaarte Elektronen) und eine sehr lange Relaxationszeit. Aufgrund seiner Toxizität kann das Gd-Ion jedoch nur in komplexierter Form appliziert werden. Im Allgemeinen werden für die Komplexierung polyamino-polycarboxylische Liganden wie z.B. Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) verwendet. Wegen der außer-gewöhnlichen Stabilität der sehr hydrophilen Chelate und dem fehlenden Metabolismus im menschlichen Körper werden die Kontrastmittel nach der Applikation quantitativ und unverändert überwiegend mit dem Urin ausgeschieden und gelangen über das Abwasser in die aquatische Umwelt. Verschiedene Studien zeigten, dass es in Grund- und Oberflächen-gewässern, die mit Abwasser aus Kläranlagen gespeist wurden, zu erhöhten Gd-Konzentrationen im Vergleich zu Gewässern, in die kein Abwasser eingeleitet wurde, kam. Diese Beobachtung wurde als Gd-Anomalie bezeichnet. Es wird vermutet, dass die Gd-Anomalie ihren Ursprung in der Verwendung der MRT-Kontrastmittel hat. Welche Auswirkungen letztere auf aquatische Organismen haben und wie sich die Chelate in der aquatischen Umwelt verhalten, wurde bis 2006 nicht ausführlich untersucht. Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit zunächst die akute Toxizität verschiedener MRT-Kontrastmittel mit Fischen, Wasserflöhen und Algen bei hohen Konzentrationen untersucht. Zudem wurden chronische Toxizitätstests mit Fischen und Wasserflöhen durchgeführt. Es zeigte sich, dass die Gd-Chelate in umweltrelevanten Konzentrationen nicht toxisch auf die getesteten Organismen wirkten. Bei hohen Konzentrationen trat jedoch eine Wachstums-hemmung von Algen auf. Das Umwelt- und Abbauverhalten der MRT-Kontrastmittel wurde zum Einen mit Hilfe einer Modellkläranlage und zum Anderen unter Verwendung eines Wasser/Sediment Systems simuliert. Die Gd-haltigen Chelate wurden weder biologisch abgebaut noch im Sediment angereichert. Die Flockung mit FeCl3 verursachte einen Verlust der Komplexstabilität. Bei einem Versuch zur Bioakkumulation wurde Gd im Gewebe von Fischen in geringen Konzentrationen nachgewiesen. Da außerdem wenig über die Ökotoxizität und das Umweltverhalten von freiem Gd bekannt war, wurden auch mit GdCl3 x 6 H2O bzw. GdCl3 x H2O verschiedene Studien zur aquatischen Toxizität, zur Bioakkumulation und zum Verhalten in aquatischem Sediment durchgeführt. Freies Gd wirkte im geprüften Konzentrationsbereich toxisch auf Wasserflöhe und Algen, jedoch nicht auf Fische. Es reicherte sich sowohl in Fischen als auch im Sediment an. Außerdem bestätigte sich die in der Literatur erwähnte geringe Wasserlöslichkeit des Lanthanoids.
Magnetic resonance imaging (MRI) is an essential tool in noninvasive diagnostics. In order to improve the sensitivity and specificity of diagnoses, several contrast enhancing agents have been developed in the last few decades by various pharmaceutical manufacturers. Gadolinium (Gd), a lanthanide, is the most widely used metal in MRI contrast agents. Its ion has paramagnetic properties (seven unpaired electrons) and a very long electronic relaxation time. Due to the toxicity of free Gd, clinical use is only possible in a complexed form. Commonly used chelating agents are polyamino-polycarboxylic ligands such as DTPA. Due to the exceptional stability of these highly hydrophilic chelates and the lack of human metabolism, the contrast media are quantitatively excreted unchanged after the administration, and are subsequently emitted into the aquatic environment. Several studies have shown notable increases in Gd concentrations in surface or groundwaters receiving sewage effluents, an observation which has been termed “Gd anomaly”. The Gd anomaly results from the use of MRI contrast agents for which the most significant entry route is the effluent from wastewater treatment works. Relatively little information on the aquatic toxicity of Gd or Gd-chelates has been published up to 2006. Therefore, in a first step, the acute aquatic toxicity of several MRI contrast agents was investigated in fish, daphnia and algae at high concentrations. Furthermore, chronic toxicity tests on fish and daphnia were conducted. The results showed that contrast enhancing agents containing Gd have no toxic effects on the tested organisms at concentrations being of relevance to the environment. At high concentrations growth inhibition of green algae was observed. The environmental fate and the biological degradation of the contrast media was studied in a model wastewater treatment plant and in aquatic sediment systems. The test compounds were neither biodegradable in the treatment plants nor in the sediment. Additionally, the contrast agents did not accumulate in the sediment. Flocculation with FeCl3 caused a loss of stability of the Gd-complexes. In a study on the bioaccumulation of the contrast agents marginal concentrations of Gd were detected in fish. To further investigate the toxic potential and the environmental fate of free Gd, studies on the aquatic toxicity, the bioaccumulation potential and the distribution in aquatic sediment systems were performed with GdCl3 x 6 H2O and GdCl3 x H2O, respectively. Gd caused adverse effects in daphnia and algae but was not toxic to fish. Accumulation was observed in fish and sediment. Furthermore, the little water solubility of the lanthanide in natural water was confirmed.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-19398
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/2221
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-1924
Exam Date: 8-Jul-2008
Issue Date: 30-Jul-2008
Date Available: 30-Jul-2008
DDC Class: 500 Naturwissenschaften und Mathematik
Subject(s): Gd-Chelate
MRT
Ökotoxikologie
Umweltverhalten
Ecotoxicology
Environment
Gd-chelates
MRI
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