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Main Title: Modellierung von Verteilungskoeffizienten pharmazeutischer Wirkstoffe in kolloidalen Systemen
Author(s): Buggert, Matthias
Advisor(s): Schomäcker, Reinhard
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Modellierung von Verteilungskoeffizienten verschiedener Substanzen, insbesondere von pharmazeutischen Wirkstoffen, in biologisch relevanten Systemen. Das Ziel ist es, ein Modellierungsvorgehen zu entwickeln, welches die Vorhersage der Verteilung organischer Substanzen zwischen einer unterschiedlich komplexen hydrophoben (Oktanol, Mizellkern, Membran) und einer hydrophilen Phase erlaubt. Grundlage der Modellierung ist das COSMO-RS Modell, welches die a-priori Vorhersage der thermodynamischen Eigenschaften aller beteiligten Komponenten basierend auf der Molekülstuktur und damit die Berücksichtigung von Konformationen eines Moleküls ermöglicht. Zuerst wurde die Modellierung anhand des einfachen und gut untersuchten Systems Oktanol/Wasser erarbeitet und validiert. Dabei wurde der Einfluss von Konformeren der Lösungsmittel und des gelösten Stoffes (Solute) untersucht. Es wurde gezeigt, das einzelne Konformere der Lösungsmittel- und Solutemoleküle einen starken Einfluss auf die Qualität der vorhergesagten Verteilungskoeffizienten besitzen. Eine zuverlässige a-priori Vorhersage von Verteilungskoeffizienten ist möglich, wenn bei der Modellierung gewichtete Mischungen der Lösungsmittel- und Solutekonformere berücksichtigt werden. Dabei ist die Qualität der Vorhersageergebnisse unabhängig von der verwendeten gewichteten Mischung der Lösungsmittel- und Solutekonformere, die mit Hilfe von Konformeranalysen im Vakuum ermittelt wurden. Eine weitere Verbesserung der Vorhersagegenauigkeit kann erreicht werden, wenn die Konformere nicht im Vakuum sondern mit Methoden der Molekulardynamik in Gegenwart des gewünschten Lösungsmittels ermittelt werden. Die Oktanol-Wasser Verteilungskoeffizienten (log KOW) von Solutemolekülen verschiedener Stoffklassen konnten mit einem mittleren Fehler von 15% vorhergesagt werden. Diese Genauigkeit ist sehr gut und liegt im Bereich der bekannten Quantitative Structure – Activity Relationships. Die Vorteile des COSMO-RS Modells sind hier, dass eine Vorhersage auch für neuartige Wirkstoffe möglich ist, da ausschließlich die molekulare Struktur benötigt wird. Weiterhin wurde die Modellierung auf salzhaltige Lösungen erweitert, so dass es möglich ist, die Verteilungskoeffizienten in Gegenwart von chemischen Puffern bei verschiedenen pH- Werten vorherzusagen. Im zweiten Schritt wurde das entwickelte Vorgehen auf kolloidale Systeme angewendet. Als repräsentatives System wurden mizellare Lösungen ionischer und nichtionischer Tenside ausgewählt. Für mehrere Klassen organischer Substanzen wurden die Verteilungs-koeffizienten in verschiedenen mizellaren Lösungen (log KMW) mit einem mittleren Fehler von 7 bis 15 % vorhergesagt. Besonders hervorzuheben ist die Tatsache, dass auch ionische Substanzen (ionische Tenside, Salze) erfolgreich modelliert werden konnten. Insgesamt belegen die Ergebnisse, dass die a priori Vorhersage von Verteilungskoeffizienten komplexer Solutemoleküle, z.B. pharmazeutischer Wirkstoffe, mit dem COSMO-RS Modell möglich ist. Die erreichten Ergebnisse lassen erwarten, dass die erarbeitete Vorgehensweise auf andere kolloidale Systeme (z.B. Liposomen) und biologische Membranen übertragbar ist und somit eine universelle und zuverlässige Alternative zu systemspezifischen QSAR- Methoden darstellt.
The present work deals with the modelling of partition coefficients of different solutes (including pharmaceuticals) in biological systems. The goal is to develop a reliable procedure to predict the partitioning of organic solutes between hydrophobic and hydrophilic phases. The considered hydrophobic phase may be of different complexity (octanol, micellar core, bilayer). The approach is based on the COSMO-RS model, which allows an a-priori prediction of the thermodynamic properties and thus the partition coefficients based only on the molecular structure of all system components. Therefore conformations of the molecular structure can be considered in the prediction. As a first step, the modelling approach has been exploited for the known system n-octanol/ water. The effect of the solute and solvent conformers has been studied. It has been shown, that single conformers of solute and solvent molecules have a remarkable influence on the predicted partition coefficients. The reliable prediction of partition coefficients is possible, when the weighted mixtures of solute and solvent conformers are considered in the modelling. In this case, the prediction quality is independent of the weighted mixture of the solute and solvent molecules identified by methods of conformational analysis in vacuum. Further improvement can be achieved when conformers are identified by molecular dynamics simulations in the presence of a solvent (n-octanol has been chosen as a representative solvent for the hydrophobic phase and water for the hydrophilic one). The n-octanol/water partition coefficients (log KOW) of different solutes classes as well as of a series of pharmaceuticals were predicted with an average error of 15%. It is considered to be a very good accuracy, since it lies within the typical errors of the accepted Quantitative Structure – Activity Relationships. The advantage of the COSMO-RS model is its ability to provide the a priori prediction of partition coefficients based on the molecular structure only that would be of special value for novel pharmaceuticals and active agents. Further on, the first calculations were made for the systems containing salts in the hydrophilic phase. The results show that the prediction of partitioning in the presence of buffers at different pH-values is principally possible. As a second step, the developed approach has been applied to the aggregated systems - aqueous micellar solutions. Partition coefficients (log KMW) of several solute classes in the systems containing non-ionic and ionic surfactants have been predicted with an average error of 7% and 15%, correspondingly. It has to be especially emphasized that the predictions in the systems containing ionic species such as ionic surfactants have been done successfully. The results demonstrate the applicability of the COSMO-RS model for the a priori prediction of partition coefficients of complex solutes, e.g., pharmaceuticals and active agents. Based on the presented results, we expect that the developed modelling approach can be also applied to the aggregated systems of higher complexity such as membranes or vesicles. Compared to the system specific QSAR methods, the COSMO-RS model can be considered as an universal and reliable alternative for the prediction of partition coefficients in the aggregated systems.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-20726
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/2327
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2030
Exam Date: 18-Jul-2008
Issue Date: 25-Nov-2008
Date Available: 25-Nov-2008
DDC Class: 620 Ingenieurwissenschaften und zugeordnete Tätigkeiten
Subject(s): COSMO-RS
Mizelle
Modellierung
Verteilungskoeffizient
Wirkstoff
Active Agent
COSMO-RS
Micell
Modelling
Partition Coefficient
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