Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2214
Main Title: Erste Totalsynthese des antiviralen Antibiotikums Feglymycin" und "Synthesestudien zur Darstellung von Complestatin-Analoga an fester Phase
Translated Title: First Total Synthesis of the Antiviral Antibiotic Feglymycin" and "Studies for the Synthesis of Complestatin-Analogues on Solid Support
Author(s): Dettner, Frank
Advisor(s): Süßmuth, Roderich
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Im Rahmen dieser Arbeit sollte zum einen ein Syntheseprotokoll für die Darstellung von Complestatinanaloga an fester Phase entwickelt werden. Zum anderen wurde eine erste Totalsynthese des Naturstoffs Feglymycin in Lösung anvisiert, welcher zusätzlich auf eine antiretrovirale bzw. antibakterielle Wirkung untersucht werden sollte. Die teilweise essentiellen basischen Reaktionsbedingungen im Zuge der Festphasensynthese von Complestatinanaloga führten zur Epimerisierung von empfindlichen Aminosäuren während Kupplungsreaktionen und hierdurch zur Ausbildung diastereomerer Produktgemische. Weitere Nebenprodukte entstanden während der Abspaltung temporärer Schutzgruppen, wodurch eine chromatographische Aufreinigung der linearen Zielstrukturen nicht möglich war. Die ausgearbeitete Strategie zur Synthese von Complestatinanaloga konnte hierdurch nicht erfolgreich abgeschlossen werden. Das antivirale Peptidantibiotikum Feglymycin konnte mittels Fragmentkondensationen in Lösung erstmals synthetisiert werden, wodurch ein Strukturbeweis des Naturstoffs gelang. Der konsequente Verzicht auf zu basische Reaktionsbedingungen im Laufe der gesamten Synthese ermöglichte es, Epimerisierungen von empfindlichen Arylglycinen zu unterdrücken. Hierzu trug zudem maßgeblich der Einsatz des Kupplungsreagenzes DEPBT bei. CD-spektroskopische Messungen der Verbindung weisen auf die Ausbildung von beta-Faltblattstrukturen bzw. beta-Helices in Lösung hin. Entgegen ursprünglicher Angaben zeigte Feglymycin in durchgeführten Reihenverdünnungstests beachtliche antibakterielle Aktivität gegenüber Staphylococcus aureus Stämmen. Eine Mögliche Ursache hiefür könnte die erstmals im Ionenkanalexperiment nachgewiesene Membranaktivität des Peptids sein. Der Naturstoff wurde zusammen mit synthetischen Intermediaten und dargestellten enantiomeren Verbindungen im Zellkulturtest auf eine antiretrovirale Wirkung hin untersucht. Feglymycin und die enantiomere Verbindung, sowie einige synthetische Vorläufer besitzen hiernach beachtliche anti-HIV-Aktivität. Die Ergebnisse dieser Studien lassen zudem vermuten, dass eine pharmakophore Region von Feglymycin vorzugsweise in der N-terminalen Region lokalisiert ist, unabhängig von der absoluten Konfiguration der einzelnen Aminosäuren.
Aim of this work was the establishment of a protocol for the synthesis of complestatin analogues on solid support and for a first total synthesis of the natural product feglymycin in solution. Additionally antibacterial and antiretroviral activities of feglymycin should be investigated. During the solid phase peptide synthesis of linear complestatin analogues the strongly basic reaction conditions, which were partly essential for acceptable conversions, resulted in epimerisation of sensitive amino acids during coupling sequences. Furthermore, partial incomplete removal of temporary protecting groups and side reactions during Alloc-deprotection led to the formation of undesired by-products which could, together with diasteriomeric impurities, not be purified by chromatography. The elaborated synthetic strategy therefore could not be completed successfully. The antiviral peptide antibiotic feglymycin was synthesized successfully by fragment condensation in solution, leading to the evidence of structure of this compound. The application of weakly basic conditions throughout the whole synthesis and the use of DEPBT as coupling reagent suppressed epimerisation of numerous sensitive aryl glycines. CD-spectroscopic analysis of feglymycin indicates the formation of beta-sheet or beta-helical structures. Conducted antibacterial testings have successfully shown that the activity of feglymycin against Staphylococcus aureus is exceptional, contrary to previous statements. A possible reason for that could be the detection of a membrane spanning activity of the natural product during conducted ion channel experiments. For investigation of antiretroviral activity a selection of synthetic intermediates and enantiomeric compounds, as well as the natural product, were chosen for anti-HIV testing in cell culture. Feglymycin, its enantiomer and some synthetic fragments exhibit strong anti-HIV activity. After comparison of all results it may be assumed, that the potential pharmacophore of feglymycin is located in the N-terminal region, independent of absolute configuration of the substrates.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-21082
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/2511
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2214
Exam Date: 12-Dec-2008
Issue Date: 3-Aug-2009
Date Available: 3-Aug-2009
DDC Class: 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Subject(s): Anti-HIV-Aktivität
Arylglycin
Complestatin
Feglymycin
Totalsynthese
Anti-HIV activity
Aryl glycine
Complestatin
Feglymycin
Total synthesis
Usage rights: Terms of German Copyright Law
Appears in Collections:Institut für Chemie » Publications

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Dokument_2.pdf13.66 MBAdobe PDFThumbnail
View/Open


Items in DepositOnce are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.