Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2433
Main Title: Megakaryozyten bilden eine funktionelle Komponente der Plasmazellnische im Knochenmark
Translated Title: Megakaryocytes constitute a functional component of the plasma cell niche in the bone marrow
Author(s): Winter, Oliver
Advisor(s): Manz, Rudolf
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät III - Prozesswissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Langlebige Gedächtnisplasmazellen sind die Quelle persistierender Antikörper. Nach einer Infektion oder Impfung ist ein protektiver Antikörpertiter über Jahre bis Jahrzehnte im Serum nachweisbar. Autoreaktive Antikörper tragen andererseits zur Pathogenese von Autoimmunerkrankungen bei. Hier zeigen sich autoreaktive Plasmazellen besonders resistent gegenüber konventionellen immunsuppremierenden Therapien. Die Mehrheit der systemisch entstandenen Gedächtnisplasmazellen befindet sich im Knochenmark. Diese sind jedoch nicht per se langlebig, denn ihr Überleben hängt von Signalen aus der Mikroumgebung – der so genannten Nische – ab. Hier wurden APRIL, IL-6, TNF- α, SDF-1 sowie CD44 Liganden als stärkste Plasmazellstimulantien identifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurde nachgewiesen, dass Plasmazellen mit Megakaryozyten, den Thrombozytenvorläufern, im Knochenmark kolokalisieren. Beide Zelltypen befinden sich in der vaskulären Nische (definiert als weniger als 30µm vom Endothel entfernt) und adhärieren an SDF-1+ Fibroblasten. Histologisch, durchflusszytometrisch sowie mittels quantitativer PCR wurde gezeigt, dass Megakaryozyten APRIL, IL-6 und SDF-1 produzieren und die hohe F-Aktin Konzentration an der Kontaktfläche zwischen Plasmazelle und Megakaryozyt deutet auf aktive Ligand-Rezeptor Paare hin. Dazu passend, führte die Injektion von TPO, die eine transiente Erhöhung der Megakaryozytenzahlen bewirkt, zu einem Anstieg der Plasmazellzahlen im Knochenmark. Gleichzeitige Immunisierung und TPO Behandlung ermöglichte die Verdopplung des Gedächtnisplasmazellkompartiments. Im umgekehrten Fall, waren in den TPO Rezeptor defizienten Mäusen (c-Mpl-/-) neben den Megakaryozyten auch die Plasmazellzahlen reduziert und die Akkumulation der antigen-spezifischen Plasmazellen infolge einer Immunisierung gestört. Weiterhin waren Megakaryozyten in der Lage, Plasmazellen auch in vitro zu unterstützen. Aufgrund des in dieser Studie gezeigten wichtigen Beitrags der Megakaryozyten für die Plasmazellnische wurde das Konzept der Multikomponenten-Plasmazellnische entwickelt. Wonach die SDF-1+ Fibroblasten als Gerüst sowie Treffpunkt für SDF-1 migratorische Zellen dienen und basale Level an Plasmazellüberlebensfaktoren produzieren. An diese Fibroblasten adhäriert auch die SDF-1 sensitive zweite Nischenkomponente - der Megakaryozyt – welcher weitere Plasmazellüberlebensfaktoren produziert.
Long-lived plasma cells are the source for memory antibodies and thus maintain a protective antibody titer in the serum for decades after infection or vaccination. Antibodies constitute the first line of specific defence as they can neutralize pathogens directly or stimulate as immune complexes further immunoreactions. Beside these protective functions, antibodies can also contribute to autoimmune and allergic diseases. The major site for long-lived memory plasma cells is the bone marrow. Nevertheless, the long lived plasma cells are not long lived per se but depend on survival signals provided by the micro-environment – the so called niche. It has been shown that APRIL, IL-6, TNF- α, SDF-1 and CD44 ligands are the most potent plasma cell survival factors. In the present thesis, it is demonstrated that within the bone marrow, plasma cells interact with megakaryocytes – the platelet precursors. Both cells co-localize in the vascular proximity, adjacent to SDF-1+ fibroblasts, with megakaryocytes producing APRIL, IL-6 and SDF-1. The contact area between plasma cells and megakaryocytes was proven to be rich in f-actin which indicates active receptor-ligand pairs. Accordingly, injection of thrombopoietin (TPO) – resulting in a high megakaryocyte turnover and transient increase in megakaryocyte numbers – allows the accumulation and persistence of a larger number of plasma cells generated in the course of a specific immune response in wild type mice. This finally leads to an increased pool of memory plasma cells against this antigen. Vice versa, reduced numbers of immature and mature plasma cells are found in the bone marrow of mice deficient for the TPO receptor (c-Mpl-/-) that show impaired megakaryopoiesis. Additionally, the accumulation of antigen-specific plasma cells in the bone marrow is disturbed in these mice after immunization. Furthermore, megakaryocytes were able to support plasma cells in vitro. Regarding to the important contribution of the megakaryocytes to the plasma cell niche as has been demonstrated in the present study, the concept of the multi-component plasma cell niche was drawn. In this model the SDF-1+ fibroblasts serve as scaffolding, meeting point for SDF-1 sensitive cells and provide basal survival signals. Drawn by SDF-1 and adjacent to the fibroblast resides the crucial second niche component – the megakaryocyte – which provides further plasma cell survival factors.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-26160
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/2730
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2433
Exam Date: 16-Feb-2010
Issue Date: 15-Apr-2010
Date Available: 15-Apr-2010
DDC Class: 610 Medizin und Gesundheit
Subject(s): Knochenmark
Langlebige
Megakaryozyt
Nische
Plasmazelle
Bone-marrow
Long-lived
Megakaryocyte
Niche
Plasma-cell
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