Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2589
Main Title: Proximicine A, B und C - Totalsynthese und Struktur-Wirkungsbeziehungen zu Kleine-Furche-Bindern und Zellzyklusinhibitoren
Translated Title: Proximicin A, B, and C - total synthesis and structure-activity-relationships for minor groove binders and cell cycle inhibitors
Author(s): Wolter, Falko Ernst
Advisor(s): Süßmuth, Roderich D.
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Die Proximicine A, B und C sind neuartige Naturstoffe, die aus marinen Actinomyceten der Gattung Verrucosispora isoliert wurden. Es handelt sich um Dipeptide, die aus der neuar-tigen -Aminosäure 4-Aminofuran-2-carbonsäure als zentralem heterozyklischem Baustein aufgebaut sind. Am N-Terminus tragen alle drei Proximicine eine ungewöhnliche Methyl-carbamat-Funktionalität, während sie sich untereinander durch verschiedene C-terminale Substituenten unterscheiden. Die Proximicine zeigen eine enge strukturelle Verwandt-schaft zu den bekannten Naturstoffen Netropsin und Distamycin, die selektiv an AT-reiche Sequenzen in der kleinen Furche der DNA binden können. In beiden Naturstoffen taucht ein ähnliches Di- bzw. Tripeptid aus einer heterozyklischen -Aminosäure als Strukturmotiv auf. Dort ist der Furanring der Proximicine formal durch ein N-Methylpyrrol ersetzt. Trotz der engen strukturellen Verwandtschaft zeigen die Proximcine eine andere biologische Aktivität, wie in ersten Untersuchungen gezeigt werden konnte. Im Rahmen der vorgelegten Arbeit wurde durch chemische Synthese und anschließende biologische Evaluierung verschiedener Derivate die Wirkweise der Proximicine näher un-tersucht. Dabei wurden drei unterschiedliche Ansätze verfolgt. Zum einen wurden sogenannte Netropsin-Proximicin-Hybride entworfen und synthetisiert. Das heterozyklische Strukturmotiv des Netropsins wurde dabei mit den N- und C-terminalen Resten der Proximicine kombiniert. In anschließenden Arbeiten wurden weitere Substituenten am N- und C-Terminus eingeführt, so dass eine 19-gliedrige Substanzbiblio-thek erhalten wurde. Basierend auf Antitumortestungen der so erhaltenen Derivate konnte eine erste SAR der Proximicine erarbeitet werden. Zum anderen konnte im Rahmen der vorgelegten Arbeit die erste Totalsynthese der Pro-ximicine A, B und C verwirklicht werden. Hierfür wurde eine synthetische Methode zum Aufbau der bisher nicht literaturbekannten 4-Aminofuran-2-carbonsäure in geschützter Form etabliert. Dieser Baustein wurde sowohl in der Totalsynthese als auch in der Synthe-se weiterer Verbindungen im Verlauf dieser Arbeit verwendet. Abschließend konnte in einem dritten Ansatz die Grundstruktur der Proximicine so verän-dert werden, dass neuartige Kleine-Furche-Binder erhalten werden konnten. Dies wurde durch DNA-Schmelzanalysen nachgewiesen.
The proximicins A, B, and C are novel natural products which were isolated from a marine strain of the genus Verrucosispora. They are dipeptides built up by two units of a novel 2,4-disubstituted furan amino acid as central core structure. As a consistent element all three proximicins possess a methyl carbamate moiety at their N-terminus but they differ in their C-terminal residues. Whereas proximicin A is a carboxamide, proximicin B and C bear at their C-terminus the biogenic amines tyramine and tryptamine, respectively. The proximicins are structurally closely related to the known natural products netropsin and distamycin. These were arguably the first compounds for which AT-selective DNA binding was demonstrated. A similar peptide backbone is found in both pyrrol-amide natural products. The furan amino acid of the proximicins is formally replaced by the corresponding N-methyl pyrrol amino acid. Despite their close structural relationship to netropsin and distamycin no DNA-binding has been observed for the proximcins. A main goal of this thesis was accomplishing a deeper biological evaluation of the proximicins and of small libraries of synthetic derivatives. Toward this end, three different approaches were pursued. In a first approach, netropsin-proximicin-hybrids were synthesized. In these hybrids the structural features of netropsin and the proximicins are combined. They carry the dipeptide core of netropsin to which the N- and C-terminal residues of the proximicins were attached. In further synthetic studies additional N- and C-terminal residues were introduced, and the thus obtained 19-membered library was subjected to biological evaluation by DNA-melting analyses and cytotoxicity assays. By this a first SAR could be established for the proximicins. In the second part of the thesis, the total synthesis of proximicin A, B, and C was accomplished. Therefore, a method for the synthesis of the central 2,4-disubstituted furan amino acid in a suitably protected manner was established. This furan building block was further used both for the total synthesis of the proximicins and for the synthesis of proximicin derivatives. Finally, a new class of DNA binding compounds with a new type of heterocyclic core amino acid could be obtained by appropriate synthetic modifications of the proximicins and a SAR related to minor-groove binding could be established.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-22269
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/2886
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2589
Exam Date: 5-Dec-2008
Issue Date: 4-Oct-2010
Date Available: 4-Oct-2010
DDC Class: 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Subject(s): Distamycin
Kleine-Furche-Binder
Netropsin
Proximicin
Zellzyklusinhibitoren
Cell cycle inhibitors
Distamycin
Minor groove binder
Netropsin
Proximicin
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