Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2761
Main Title: Vitamin D receptor activation modulates the allergic immune response
Translated Title: Die Aktivierung des Vitamin D-Rezeptors moduliert die allergische Immunantwort
Author(s): Hartmann, Björn
Advisor(s): Lauster, Roland
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät III - Prozesswissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: English
Language Code: en
Abstract: Vitamin D, auch bekannt als das „Sonnenschein-Vitamin“, ist ein pluripotentes, autokrin und parakrin wirkendes Hormon, das neben den klassischen Funktionen im Knochen und der Kalziumhomöostase, auch weitere biologische Prozesse beeinflussen kann. Das wachsenden Interesse an Vitamin D wird unter anderem durch neue Erkenntnisse zu den sogenannten nicht-klassischen, immunmodulatorischen Effekten von Calcitriol, der aktiven Form des Vitamin D, und die weltweit zunehmende, nahrungsbedingte Vitamin D-Insuffizienz verursacht. Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass es einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Vitamin D-Defizienz und der steigenden Inzidenz von verschiedenen Autoimmun- und Krebserkrankungen sowie kardiovaskulären Erkrankungen gibt. Darüber hinaus ist eine wichtige modulatorische Funktion von Vitamin D im Hinblick auf die Entwicklung und Ausprägung von Asthma und anderen allergischen Erkrankungen deutlich erkennbar. Vitamin D und Vitamin D-Rezeptoren (VDR) haben in den letzten Jahren, aufgrund ihrer wichtigen Funktion im Immunsystem und der Homöostase der Haut, eine wichtige Stellung für therapeutische Ansätze erlangt. Jedoch können die therapeutisch wirksamen Dosen von Calcitriol, die für die Behandlung der meisten Erkrankungen erforderlich wären, toxische Nebenwirkungen, insbesondere Hyperkalzämie, verursachen. Die daraus resultierende Limitierung einer Therapie mit Calcitriol hat die Entwicklung selektiver Vitamin D-Analoga, die die therapeutisch entscheidenden Eigenschaften des natürlichen Liganden bei gleichzeitig verminderter hyperkalzämischer Aktivität besitzen, vorangetrieben. Diese Arbeit hatte das Ziel, den Einfluss eines neuen, niedrigkalzämischen VDR-Agonisten auf die allergische Immunantwort in vitro und in vivo zu untersuchen. Wie bereits für Calcitriol gezeigt wurde, führte auch der niedrigkalzämische VDR-Agonist zu einer Hemmung der IgE-Immunantwort in humanen peripheren B-Zellen. Des Weiteren waren auch die Isotypen IgG und, in geringerem Ausmaß, IgA beeinflusst. Als Mechanismen, die zur Abnahme in der IgE-Produktion führten, konnten eine Verminderung der Anzahl Immunglobulin-sezernierender Zellen sowie eine verringerte Genexpression der aktivierungsinduzierten Cytidin-Deaminase (AID) nachgewiesen werden. Weitere Analysen ergaben, dass der VDR-Agonist in vivo gut verträglich ist und auch hier die humorale IgE-Immunantwort durch therapeutische Applikation in einem Typ I-Allergie Mausmodell inhibierte. Darüber hinaus führte die therapeutische Anwendung des VDR-Agonisten in einem allergischen Hautentzündungsmodell der Maus zu einer signifikanten Verbesserung der Ekzemausprägung. Dabei könnten der beobachtete Anstieg von Foxp3+-Zellen in der Haut sowie die verstärkte Genexpression von Hautbarriere-Genen, beides wichtige Parameter in der Pathogenese der atopischen Dermatitis, zur Verbesserung des Hautbildes beigetragen haben. Zusammenfassend zeigen die hier dargestellten Ergebnisse, dass die Aktivierung des VDRs durch niedrigkalzämische VDR-Agonisten die humorale Immunantwort, einschließlich IgE, in vitro und in vivo reguliert. Die VDR-Aktivierung könnte darüber hinaus, durch Modulation spezifischer Immunantworten und der positiven Wirkung auf die Barrierefunktion der Haut, auch von Vorteil für die Behandlung allergisch bedingter Hauterkrankungen wie der atopischen Dermatitis sein. Somit stellen niedrigkalzämische VDR-Agonisten einen vielversprechenden Ansatz für neue immunmodulatorische Therapien dar.
Vitamin D, known as “the sunshine vitamin”, has become increasingly recognized as a pluripotent autocrine and paracrine hormone to regulate biological functions beyond its classical effects on bone and calcium homeostasis. Much of the growing interest in vitamin D is provoked by new data on nonclassical immunomodulatory effects of calcitriol, the active form of vitamin D, and by the growing worldwide trend to nutritional vitamin D insufficiency. Epidemiological data indicate a significant association between vitamin D deficiency and increased incidence or risk of several autoimmune and cardiovascular diseases as well as cancer. Moreover, an important modulatory role of vitamin D in asthma and other allergic disorders is now clearly recognized. Based on the critical role of vitamin D and the vitamin D receptor (VDR) in the immune system and skin homeostasis VDR targeted therapies have gained great interest over the last years. Unfortunately, the effective therapeutic doses of calcitriol required for the treatment of most disorders can have toxic side effects, especially hypercalcemia. This limitation of calcitriol therapy has stimulated the development of dissociated vitamin D analogs that retain the therapeutically important properties of the natural ligand, but have reduced calcemic activity. This thesis aimed to investigate the impact of a novel low-calcemic VDR agonist on the allergic immune response in vitro and in vivo. As recently reported for calcitriol, the low-calcemic VDR agonist strongly inhibited the stimulated IgE response of human peripheral B cells. IgG and to a lesser extent IgA were affected as well. The mechanisms leading to reduced levels of immunoglobulins involved a reduction of immunoglobulin-secreting cells and diminished gene expression of activation-induced deaminase (AID). Importantly, the VDR agonist was well tolerated in vivo and impaired the humoral IgE response in a type I allergy mouse model in a therapeutic setting (i.e. treatment subsequent to allergic sensitization). Moreover, treatment with the VDR agonist improved the clinical symptoms in a mouse model of allergic skin inflammation, mimicking atopic dermatitis (AD) in humans. In this setting, an induction of Foxp3+ cells and increased expression of skin barrier genes, known to play a crucial role in AD, likely contributed to the improvement of allergen-induced dermatitis. In conclusion, these data provide evidence that VDR activation by a low-calcemic agonist modulates the humoral immune response including IgE in vitro and in vivo. Hence, VDR targeting by a low-calcemic ligand may prove a promising strategy for the treatment of AD and allergic diseases.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-29842
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/3058
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2761
Exam Date: 22-Feb-2011
Issue Date: 3-Mar-2011
Date Available: 3-Mar-2011
DDC Class: 570 Biowissenschaften; Biologie
Subject(s): Allergie
Atopische Dermatitis
IgE
Vitamin D
Vitamin D-Rezeptor
Allergy
Atopic dermatitis
IgE
Vitamin D
Vitamin D receptor
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