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Main Title: Synthese des carbazyklischen A-Rings von Labyrinthopeptin A2, eines ribosomal synthetisierten Typ III-Lantibiotikums
Translated Title: Synthesis of carbacyclic ring A of labyrinthopeptin A2, a ribosomally synthesized type III lantibiotic
Author(s): Sambeth, Georg M.
Advisor(s): Süssmuth, Roderich D.
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Studien zur Totalsynthese von Labyrinthopeptin A2. Das Typ III-Lantibiotikum wurde 1988 zusammen mit den Varianten A1 und A3 aus dem Kulturüberstand des Actinomyceten Actinomadura namibiensis isoliert, einem Bakterium, welches von der früheren Hoechst AG in einer Bodenprobe aus der Wüste Namibias entdeckt wurde. Die Labyrinthopeptine weisen eine einzigartige, unter Lantibiotika bisher unbekannte Molekülarchitektur auf. Die globulären Strukturen besitzen jeweils fünf Ringe: die carbazyklischen Ringe A und A„, die Lanthioninringe B und B„ und Ring C, welcher durch eine Disulfidbrücke ausgebildet wird. Alle drei Varianten enthalten eine neuartige Triaminotrisäure, welche Labionin (Lab) genannt wird. Es handelt sich hierbei um ein α,α-disubstituiertes Lanthioninderivat, welches an einer α-Position über eine Methylenbrücke mit einem zusätzlichen Aminosäurerest verknüpft ist. Identifiziert werden konnte die Struktur mittels Röntgenkristallstrukturanalyse. Die signifikante Aktivität von Labyrinthopeptin A2 in einem in vivo-Experiment gegen neuropathischen Schmerz begründete die Motivation die Totalsynthese des Naturstoffs durchzuführen. Im Rahmen dieser Arbeit gelang die Synthese eines Labionin-Vorläufermoleküls. Es handelt sich hierbei um ein α,α-disubstituiertes Serinderivat, welches mit dem β-Kohlenstoff eines Alanins verknüpft ist. Die Überführung der Hydroxyfunktion in der Serinseitenkette in einen Thioether soll die Synthese des Lanthioninmotivs ermöglichen. Durch die Anwendung der stereoselektiven Alkylierungsmethode nach D. Seebach gelang eine enantiomerenreine Darstellung des Labioninvorläufers. Zudem wurde eine orthogonale Schutzgruppenstrategie entwickelt, welche die selektive Adressierung jeder einzelnen der fünf Funktionalitäten ermöglicht. Des Weiteren konnte die Synthese eines Analogs des A-Rings von Labyrinthopeptin A2 erfolgreich abgeschlossen werden. Auch hier gelang die Darstellung mithilfe einer orthogonalen Schutzgruppenstrategie, welche den Einsatz des Bausteins in weiterführenden Synthesen ermöglicht. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können daher als Grundlage für die zukünftig geplante Totalsynthese von Labyrinthopeptin A2 oder dessen Derivaten dienen, mit der langfristigen Perspektive neuartige Schmerzmedikamente zu entwickeln.
In this work synthetic studies on the total synthesis of labyrinthopeptin A2 are presented. The type III lantibiotic was isolated in 1988 from the culture broth of the actinomycete Actinomadura namibiensis, a bacterium, which was found in Namibian desert soil by the former Hoechst AG. The complex molecular architecture of labyrinthopeptin A2 shows an unique globular structure with five rings: the carbacyclic rings A and A’, the lanthionine rings B and B’ and ring C, which is formed by a disulfide bridge. It contains a new triamino triacid, assembled by an α,α disubstituted lanthionine derivative, which is connected to a further glycine by a methylene bridge. This structural feature was identified by X-ray crystallographic analysis and named labionin (Lab) by Süssmuth et al. In vivo experiments revealed that labyrinthopeptin A2 shows a significant efficacy against tactile allodynia with an ED50 of 50 µg/kg, what justifies total synthesis efforts to get access to new bioactive analgetic labyrinthopeptin analogues. In the course of the presented work we succeeded in the synthesis of a labionin precursor molecule, assembled by an α,α-disubstituted serine derivative, which is connected to a further glycine by a methylene bridge. The synthesis of the lanthionine motif shall be realized by conversion of the side chain hydroxyl function into a thioether. The enantioselective formation of the quaternary stereocenter was achieved by stereoselective alkylation according to the principle of self-regeneration of stereocenters (SRS) first mentioned by D. Seebach. The application of an orthogonal protecting group strategy facilitated the development of an amino acid building block with five selectively addressable functional groups. Furthermore we succeeded in the synthesis of a ring A analogue of labyrinthopeptin A2. The orthogonally protected cyclic building block is suitable for the future assembly of the natural compound. Hence, the results of the presented work constitute the basis for the total synthesis of labyrinthopeptin A2 and of other labyrinthopeptin derivatives aiming the development of analgetic agents for the potential treatment of neuropathic pain.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-30529
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/3118
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2821
Exam Date: 15-Apr-2011
Issue Date: 11-May-2011
Date Available: 11-May-2011
DDC Class: 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Subject(s): Labionin
Labyrinthopeptin
Lanthionin
Lantibiotika
Quartäre Aminosäure
Labionin
Labyrinthopeptin
Lanthionine
Lantibiotics
Quaternary amino acid
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