Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3188
Main Title: TLR/MyD88 signaling in B cells suppresses T cell-mediated CNS autoimmunity
Translated Title: Der TLR/MyD88 Signalweg in B Zellen supprimiert T-Zell -vermittelte Autoimmunität des ZNS
Author(s): Lampropoulou, Vasiliki
Advisor(s): Lauster, Roland
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät III - Prozesswissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: English
Language Code: en
Abstract: Toll-like Rezeptoren (TLR) dienen der Erkennung mikrobieller Strukturen. Die Aktivierung von TLRs löst Entzündungskaskaden in Zellen des angeborenen Immunsystems aus, welche wiederum adaptive Immunantworten steuern. B Zellen nehmen eine besondere Stellung im Immunsystem ein, da sie sowohl Charakteristika von Zellen des adaptiven als auch solche des angeborenen Immunsystems aufweisen. Einerseits lösen sie Antigen-spezifische Immunantworten aus und produzieren hochaffine Antikörper, andererseits können sie durch die Expression von so genannten Pattern-Recognition Rezeptoren, einschliesslich der TLRs, mikrobielle Strukturen erkennen und gegen diese reagieren. In der vorliegenden Arbeit zeigen wir, dass MyD88, ein wichtiges Adaptorprotein im Signalweg der meisten TLR, in B Zellen auch anti-inflammatorische Funktionen erfüllen kann. Im Gegensatz zu dendritischen Zellen (DZ) produzieren B Zellen, die über TLR aktiviert wurden, grosse Mengen des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10, welches seinerseits die Effektorfunktionen von TLR-aktivierten DZ supprimiert und darüber die T-Zell-Aktivierung in vitro inhibiert. Unsere in vivo Studien zeigen, dass Mäuse, die eine B-Zell-spezifische Defizienz für MyD88 aufweisen, einen schweren, chronischen Verlauf der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE), einem Mausmodell der Multiplen Sklerose, zeigen. Im Gegensatz dazu sind Mäuse mit genereller MyD88 Defizienz resistent gegen die Erkrankung. Der schwerere Krankheitsverlauf in Mäusen mit B-Zell-spezifischer MyD88 Defizienz korreliert mit einer erhöhten Zahl an autoreaktiven CD4 positiven Effektor-T-Zellen. Dies legt die Vermutung nahe, dass MyD88 in B Zellen zur Unterdrückung entzündlicher T-Zell-Antworten beiträgt. Die suppressive Funktion der B Zellen ist von TLR2/4 jedoch nicht von TLR9 abhängig, was darauf hinweist, dass verschiedene TLR auf unterschiedliche Art und Weise zur Krankheitsentstehung und Heilung beitragen. Eine MyD88 Defizienz wirkt sich nicht auf die Bildung von Keimzentren und die Antigen-abhängige Antikörperproduktion aus, was gegen eine Funktion in der B-Zell-Aktivierung spricht. Es werden jedoch deutlich reduzierte Titer an natürlichem IgM beobachtet. Wie unsere Studien in Mäusen mit einer Defizienz für sekretiertes IgM zeigen, kommt IgM eine protektive Funktion während der EAE, sowohl in der Unterdrückung von autoreaktiven CD4 positiven T-Zell-Antworten als auch in der Kontrolle von Krankheitsausbruch und Schwere der Erkrankung, zu. Zusammen genommen zeigen diese Befunde zwei gegensätzliche Funktionen von MyD88 während einer Immunantwort. In Nicht-B-Zellen, vornehmlich in DZ und Makrophagen, ist der MyD88 Signalweg essentiell für die Ausbildung von Entzündung und von T-Zell-Antworten. In B Zellen hingegen wirkt MyD88 diesen Effekten entgegen und hilft übermässige Entzündungsreaktionen zu inhibieren. Die vorliegende Arbeit beschreibt eine zuvor unbekannte Funktion des TLR-MyD88 Signalweges in B Zellen, und bringt darüber die Erkennung mikrobieller Strukturen mit der Regulation von T-Zell-vermittelter Autoimmunität in Verbindung.
Toll like receptors (TLR) mediate recognition of microbial structures. Engagement of TLR has been shown to initiate an inflammatory cascade in innate immune cells that in turn orchestrate and instruct effector adaptive immune responses. B cells hold a particular position in the immune system displaying characteristics of both adaptive and innate immune cells. On one hand they elicit antigen-specific responses and produce high affinity antibodies, whereas by virtue of their expression of pattern recognition receptors, including TLR, they are equipped to sense and rapidly respond to microbes. Here we show that MyD88, a major signaling adaptor downstream most TLR, can have also anti-inflammatory functions through B cells. We found that TLR-activated B cells, but not dendritic cells (DC), produced high amounts of the anti-inflammatory cytokine IL-10 that suppressed effector functions of TLR-activated DC and consequently, limited T cell activation in vitro. Our in vivo studies revealed that mice lacking MyD88 selectively in B cells suffered a more severe chronic form of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) - a mouse model of multiple sclerosis. In contrast, mice lacking MyD88 in all cells were resistant to disease. The exacerbated disease observed in mice with MyD88-deficient B cells correlated with increased autoreactive effector CD4+T cells, suggesting that MyD88 in B cells promoted disease resolution by limiting inflammatory T cell responses. The suppressive function of B cells required TLR2/4 but not TLR9, indicating that distinct TLR differentially contribute to disease development and resolution. Absence of MyD88 in B cells was dispensable for germinal centre formation and antigen-induced antibody production, arguing against a requirement for MyD88 in B cell activation. However it resulted in strikingly reduced titers of natural IgM. Using mice deficient for secreted IgM, we found that IgM had a protective function in EAE that interfered with the development of autoreactive CD4+T cell responses and controlled disease onset and severity. Altogether, these findings demonstrated a dual role for MyD88 in immune responses: MyD88 signaling in cells other than B cells, presumably DC and macrophages, is critical for the initiation of inflammation and T cell responses, whereas MyD88-signalling in B cells antagonizes this effect, thereby controlling overt inflammatory responses. This work identified a previously unappreciated role for TLR/MyD88 pathway in B cells linking recognition of microbial products to regulation of T cell-mediated autoimmunity.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-35089
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/3485
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3188
Exam Date: 28-Oct-2011
Issue Date: 25-Apr-2012
Date Available: 25-Apr-2012
DDC Class: 500 Naturwissenschaften und Mathematik
Subject(s): Autoimmunität
B- Lymphozyten
Entzündungshemmend
MyD88
Suppression
Anti-inflammatory
Autoimmunity
B-lymphocytes
MyD88
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