Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3210
Main Title: Structurally Resolved Coarse-Grained Modeling of Motor Protein Dynamics
Translated Title: Strukturaufgelöste approximative Modellierung der Dynamik von Motorproteinen
Author(s): Flechsig, Holger
Advisor(s): Mikhailov, Alexander S.
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: English
Language Code: en
Abstract: Proteinmotoren sind komplexe Makromoleküle, die eine Vielzahl an dynamischen Prozessen in biologischen Zellen ausführen. Ihre Wirkungsweise beruht auf koordinierten zyklischen Änderungen ihrer Konformation die durch das Binden von ATP Molekülen und deren Hydrolyse hervorgerufen werden. Diese Operationszyklen können relativ langsam verlaufen und lassen sich deswegen im Allgemeinen nicht mit Hilfe detaillierter Methoden der Molekulardynamik untersuchen. In der vorliegenden Arbeit wird daher ein auf Approximationen beruhendes mechanisches Modell benutzt, welches Proteine als verformbare elastische Objekte begreift und deren Untersuchung in Modellrechnungen am Computer ermöglicht. Helikase-Motoren deren Funktion darin besteht sich entlang von Nukleinsäure-Strängen zu bewegen und deren Doppelhelix-Struktur aufzubrechen bilden den Schwerpunkt unserer Untersuchungen. Fuer eine bedeutende Helikase, die des Hepatitis C Virus, konnten wir durch unsere Simulationen die dabei angewandten Mechanismen erklären. Zum ersten Mal konnte somit die Aktivität eines wichtigen molekularen Motors strukturaufgelöst in dynamischen Simulationen nachvollzogen werden. Darüber hinaus konnten wir durch die Anwendung unseren Modells auf weitere Helikasen derselben Superfamilie 2 deren Konformationsdynamik untersuchen. Im letzten Teil der Arbeit haben wir Modellsysteme von synthetischen Motoren untersucht. Dazu haben wir einen Prototypen eines künstlichen Molekularmotors entworfen, der durch die Kopplung an ein Filament in der Lage war, seine internen Konformationsänderungen in Kräfte auf das Filament zu übersetzen um es zu transportieren. Hierbei wurden auch thermische Fluktuationen berücksichtigt. Die Funktionsweise dieses Modellmotors wurde an die des wichtigen Motorpoteins Myosin angelehnt, welches die Kontraktion in Muskeln kontrolliert.
Motor proteins are complex macromolecules which have evolved through the biological evolution to carry out a variety of functions related to force generation and intracellular transport. Underlying their organized activity are ordered conformational motions induced by binding of ATP molecules and their hydrolysis. Since these cyclic conformational motions are slow, they cannot be reproduced in molecular-dynamics simulations with all-atom models. Therefore, coarse-grained descriptions of reduced complexity are needed. In this Thesis, a coarse-grained mechanical model, with a protein pictured as a deformable elastic network object, has been employed. The focus was on the investigations of helicase proteins which are molecular motors that translocate in a cell over nucleic acids and unwind their duplex structure. By using the coarse-grained dynamical description for the protein and DNA and including interactions with ATP molecules, we have successfully followed entire operation cycles of the hepatitis C virus (HCV) helicase, for which a large amount of experimental data is available. Thus, the operation of a real molecular motor could be reproduced - for the first time - in structurally resolved dynamical simulations. Additionally, conformational relaxation dynamics in three other helicases from the same superfamily 2 has been investigated through coarse-grained numerical simulations. In the last chapter of the Thesis, a different, but related problem is addressed. There, we construct and investigate an elastic-network model of a device that can be viewed as a prototype of artificial molecular motors. Similar to myosin motors responsible for force generation in the muscles, the designed machine is able to convert, through a ratchet mechanism, its active cyclic internal motions into a steady net force used to pull a filament. Thermal fluctuations are taken into account and artificial motor operation at different fluctuation levels is discussed.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-35449
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/3507
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3210
Exam Date: 14-Nov-2011
Issue Date: 21-May-2012
Date Available: 21-May-2012
DDC Class: 530 Physik
Subject(s): Elastisches Netzwerkmodell
Helikasen
Hepatitis C Virus
Konformationsdynamik
Motorproteine
Conformational motions
Elastic network model
Helicases
Hepatitis C virus
Motor proteins
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