Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3567
Main Title: Totalsynthese der Dipiperidinalkaloide Virgidivarin und Virgiboidin durch Ringumlagerungsmetathese
Translated Title: Total Syntheses of the Dipiperidine Alkaloids Virgidivarine and Virgiboidine via Ring-Rearrangement Metathesis
Author(s): Kreß, Steffen
Advisor(s): Blechert, Siegfried
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: In der vorliegenden Arbeit wird die enantioselektive Totalsynthese des Dipiperidin-Alkaloids Virgidivarin (1) und die des Piperidino-Chinolizidins Virgiboidin (2) beschrieben. 2 geht aus der freien Aminosäure 1 durch Zyklisierung unter Amidbildung hervor. Zur Darstellung der angestrebten Dipiperidin-Struktur in 1 wurden zwei Ringumlagerungsmetathesen (RRM) entwickelt. In Anknüpfung an die Vorarbeiten von Sabrina R. Schulz und Jochen Weckesser konnte in einem Eintopfverfahren eine Tandem Ene-ene-yne RRM mit anschließender oxidativer C-C-Bindungsspaltung des generierten 1,3-Butadiens realisiert werden. Zur Entwicklung eines strukturell flexibleren Zugangs dieser Stoffklassen wurde zusätzlich ausgehend vom gemeinsamen Vorläufer 34 eine Trien-RRM erarbeitet. Im Rahmen dieser Arbeit konnte der siebenstufige Zugang zu diesem Schlüsselintermediat durch die Optimierung der Wittig-Still Umlagerung (von 65% auf 75%) auf insgesamt 57% gesteigert werden. Der angestrebte Acrylsäureester als Metathesevorläuferfür die Trien-RRM konnte aufgrund der ausgeprägten Labilität nicht isoliert werden, wohingegen der Aufbau des modifizierten Substrats auf der Oxidationsstufe des Allylalkohols mit einer exzellenten Ausbeute von 99% gelang. Die folgende Trien RRM lieferte unter optimierten Bedingungen das angestrebte Dipiperidin-Grundgerüst mit einer sehr guten Ausbeute von 87%. Durch eine diastereoselektive heterogene Hydrierung der im Metatheseprodukt erhaltenen Olefine wurde der Aufbau des Stereozentrums in C-2-Position anvisiert. Hierbei zeigte sich, dass die angestrebte Reduktion auf der Stufe des Acrylsäuremethylester-Derivats zur Bildung unreaktiver Isomerisierungsprodukte führte. Die vollständige Hydrierung konnte auch hier auf der Oxidationsstufe des Allylalkohols realisiert werden (dr 2:1). Nach erfolgreicher Oxidation wurde im Zuge der orthogonalen Spaltung des enthaltenen TFA-Amids ein Eintopfverfahren entwickelt, welches zusätzlich zur Entschützung unter basischen Bedingungen eine vollständige Überführung des bei der Hydrierung erhaltenen Nebenisomers in das angestrebte all-äquatoriale System erlaubte. Die orthogonale Schutzgruppenstrategie ermöglichte eine selektive Installation der N-Butenyl-Gruppe (84%) als letzte gerüstbildende Transformationen. Im Zuge der Spaltung der Boc-Gruppe und des Methylesters wurde 1*HCl erhalten (95%), wobei durch Röntgenstrukturanalyse der enantioselektive Aufbau der Zielstruktur bestätigt werden konnte. Eine anschließende EDC vermittelte Amidknüpfung lieferte Virgiboidin (2, 29%), dessen postulierte Struktur durch den ersten, vollständigen NMR-Datensatzes bestätigt wurde.
In the present study the first enantioselective total syntheses of the dipiperidine alkaloid virgidivarine (1) and the piperidino-quinolizidine virgiboidine (2) is described. 2 is derived from the free amino acid 1 by intramolecular amide formation. Two ring rearrangement metathesis (RRM) strategies were developed to access the desired motifs. Building on the work done by Sabrina R. Schulz and Jochen Weckesser a Tandem Ene-ene-yne RRM was realized, which in addition to the RRM process enables a subsequent oxidative C–C-bond cleavage of the generated 1,3-diene system in a one-pot process. With the aim of gathering a structurally flexible access to these natural product classes a complementary Triene RRM was worked out, which started from the same precursor 34. By optimizing the Wittig-Still rearrangement (from 65% to 75%) the access to this key intermediate was improved to 57% over seven steps within this work. The pronounced lability of the aimed metathesis precursor (acrylic acid ester) for the Triene RRM necessitates a structural alteration. The synthesis of the modified precursor on the basis of an allylic alcohol succeeded with an excellent yield of 99%. The following Triene RRM delivered the targeted dipiperidine skeleton with a very good yield of 87% under optimized conditions. The generation of the chiral center in C-2 position was intended by a heterogeneous diastereoselective hydrogenation of the obtained metathesis product. It was found that the desired reduction at the oxidation level of the acrylic acid methyl ester derivative led to the formation of unreactive side products in the course of olefin isomerization processes. Complete hydrogenation could finally be realized on the oxidation state of the allylic alcohol (dr 2:1). After a successful one-pot oxidation sequence affording the saturated methyl ester, a protocol was established merging an orthogonal TFA-cleavage with the conversion of the minor isomer into the aimed all-equatorial system under basic conditions. The orthogonal protecting group strategy allowed for a selective installation of the N-butenyl-group (84%) as the final structure-forming transformation. In the course of the Boc-cleavage and the hydrolysis of the methyl ester, 1*2HCl was obtained (95%) and the absolute configuration was confirmed by X-ray crystallography. Subsequent EDC-mediated amide coupling afforded virgiboidine (2) (29%), whose proposed structure was confirmed by the first full characterization.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-39487
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/3864
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3567
Exam Date: 5-Apr-2013
Issue Date: 24-Apr-2013
Date Available: 24-Apr-2013
DDC Class: 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Subject(s): Heterozyklen
Naturstoffsynthese
Ringumlagerungsmetathese
Virgiboidin
Virgidivarin
Heterocycles
Natural product synthesis
Ring rearrangement metathesis
Virgiboidine
Virgidivarine
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