Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3576
Main Title: Untersuchungen zu diastereoselektiven En-In-Ringumlagerungsmetathesen und deren Anwendung in der Synthese von Lepadiforminen
Translated Title: Studies towards diastereoselective ene-yne ring-rearrangement metatheses and their application in the synthesis of lepadiformines
Author(s): Grabowski, Matthias
Advisor(s): Blechert, Siegfried
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: In dieser Arbeit werden Studien zu diastereoselektiven Enin-Ringumlagerungs-Ringschlussmetathesen (Enin dRRM RCM) sowie Arbeiten zu Totalsynthesen von trizyklischen marinen Alkaloiden vorgestellt. Es wurde ein Enin-Metathese-Ansatz entwickelt, der Zugang zu trizyklischen Alkaloidgerüsten mit variabler Stereochemie liefert. Der erste Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von heterozyklischen Enin-Metathesevorläufern ausgehend von einfachen zyklischen Imiden. Dabei wurden Pyrrolidin- und Piperidin-Metathesevorläufer mit einem quartären alpha-Aminozentrum synthetisiert. In diesem Zusammenhang wurde ein divergentes und flexibles Konzept zur sequentiellen Bisalkylierung von Lactamen als Schlüsselschritt ausgearbeitet, welches für die Synthese von substituierten Pyrrolidinmetathesevorläufern genutzt wurde. Dabei ist vor allem die Toleranz gegenüber unterschiedlichen funktionellen Gruppen bemerkenswert. Mit diesen geminal disubstituierten heterozyklischen Enin-Metathesevorläufern werden im zweiten Teil ausführliche systematische Studien zur Metathesekaskadenreaktion beschrieben. Dazu wurden Untersuchungen zum Ablauf, zur Effizienz und zur Diastereoselektivität der Enin dRRM RCM durchgeführt. Es wurden Reaktionsbedingungen gefunden, die sowohl trizyklische Hexahydropyrrolo- als auch Hexahydropyridochinoline in hervorragenden Ausbeuten und Selektivitäten mit kommerziell erhältlichen Katalysatoren lieferten. Dabei war es entscheidend, dass die Metathesereaktion substratkontrolliert abläuft. Mit diesem Konzept wurden gute bis hervorragende Diastereomerenverhältnisse erhalten, die im Bereich von 70:30 bis zu >95:5 lagen. Zudem toleriert diese Methode diverse funktionelle Gruppen und ermöglicht die Synthese von substituierten Hexahydropyrrolochinolinen. Diese Ergebnisse werden im dritten Teil für die Synthese von strukturell verwandten trizyklischen marinen Alkaloiden genutzt. Hierbei gelang es das C-7-Epimer des Lepadiformins C in einer kurzen und schutzgruppenfreien Route herzustellen und die relative Konfiguration mittels NMR-Spektropskopie aufzuklären. Weitere Studien zu den Synthesen der komplexeren Lepadiformine A und B wurden erfolgreich durchgeführt und bilden die Grundlage für weitere Totalsynthesen dieser Alkaloide.
Within this work studies towards a diastereoselective ene-yne ring-rearrangement ring-closing metathesis (ene-yne dRRM RCM) as well as the total syntheses of tricyclic marine alkaloids are presented. A new ene-yne metathesis cascade reaction was developed which allowed access to tricyclic alkaloid scaffolds with controllable stereochemistry. The first part of this work deals with the synthesis of heterocyclic ene-yne metathesis precursors. Starting from cyclic imides different pyrrolidine and piperidine metathesis precursors with a quaternary alpha-amino center could be synthesized. For this purpose a divergent and flexible route for the sequential bisalkylation of lactams was examined. Additionally, a protocol using more activated lactam species – thioiminium ions – was developed and successfully applied to the synthesis of those precusors. It is noteworthy that this concept tolerated different functional groups as ethers, acetals and secondary amines. In the second part of this work systematic studies towards the metathesis cascade reaction were performed. Especially, investigations of the reaction pathway, the efficiency and of the diastereoselectivity were carried out. During the course of these investigations appropriate reaction conditions were found which delivered tricyclic hexahydropyrrolo and hexahydropyridoquinolines in very goods yields and high selectivity. It was essential that the reaction pathway occurred substrate controlled. This was enabled by a sterical differentiation of the two double bonds in the precursor. Using this concept it was possible to obtain good to excellent diastereomeric ratios in the range of 70:30 to >95:5. This method tolerated diverse functional groups as ethers, esters, acetals, carbamates as well as secondary and tertiary amines. It also allowed the synthesis of substituted hexahydropyrroloquinolines. In the third part of this work the obtained results were applied to the synthesis of structurally related tricyclic marine alkaloids. In a short and protecting group free route the synthesis of the C-7 epimer of the lepadiformine C was achieved. Furthermore the relative configuration of the C-7 epimer was assigned by NMR spectroscopy. Additional studies towards the syntheses of the complex lepadiformine A and B were successfully accomplished by using the POLONOVSKI-POTIER reaction. Finally these results display a basis for further total syntheses of those alkaloids.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-39407
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/3873
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3576
Exam Date: 25-Mar-2013
Issue Date: 30-Apr-2013
Date Available: 30-Apr-2013
DDC Class: 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Subject(s): Diastereoselektive Metathese
Enin-Metathese
Marine Alkaloide
Naturstoffsynthese
Diastereoselective metathesis
Ene-yne metathesis
Marine alkaloids
Natural product synthesis
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