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Main Title: Entwicklung von Verfahren und Applikatoren für den intradermalen Wirkstoffeintrag
Translated Title: Development of methods and devices for intradermal drug delivery
Author(s): Loth, Andreas
Advisor(s): Lehr, Heinz
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät V - Verkehrs- und Maschinensysteme
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Infektionskrankheiten stellen ein medizinisches und wirtschaftliches Problem dar, dem beispielsweise durch Impfungen versucht wird zu begegnen. Das DNS-Impfen gilt als große Chance, insbesondere bei der Bekämpfung nicht oder nur schwer beherrschbarer Krankheiten wie AIDS, Hepatitis C oder Influenza. Im Gegensatz zur klassischen Impfung, bei der dem Körper die Antigene eines bestimmten Erregers direkt verabreicht werden, wird beim DNS-Impfen ein Bauplan für die charakteristischen Oberflächenstrukturen des Erregers in Form plasmider DNS transferiert. Der Körper bildet nach der Zufuhr selbst die Antigene, gegen die er anschließend Antikörper zur Abwehr entwickelt. Dies führt zu einer Langzeitpräsentation und wesentlich effektiveren Immunstimulation, wobei sich die Haut in besonderer Weise als Zielregion für die Impfung eignet, da hier sehr viele Antigen präsentierende Zellen sitzen. Durch eine Applikation in die Haut lassen sich die erforderlichen Wirkstoffmengen auch bei konventionellen Impfstoffen enorm reduzieren. Alle bislang in der Forschung eingesetzten Methoden des Gentransfers weisen erhebliche Nachteile auf, die eine weiterführende Anwendung oder kommerzielle Nutzung ausschließen. So führen beispielsweise falsche Zielregionen oder -tiefen zu Problemen wie einer unzureichenden Immunantwort, einem großen Wirkstoffverlust oder unnötigen Schmerzen. Das Ziel der Arbeit war es, die nicht befriedigenden und bisher nur unter Laborbedingungen eingesetzten Techniken durch praxistaugliche und präzisere Varianten zu ergänzen und so mittelfristig der intradermalen Impfung zum Durchbruch zu verhelfen. Anhand der Analyse der bislang eingesetzten Verfahren wurden zwei neuartige Lösungen aus der Kombination bekannter Varianten entwickelt. Hierzu zählt ein auf dem DNS-Tätowieren basierendes Applikationssystem, das durch die Verwendung von Kanülen und einem Mikrodosiersystem die Beimpfung nahezu beliebiger Zieltiefen erlaubt. Dafür erwies sich der Einsatz herkömmlicher Einwegkanülen für Mehrfachstichanwendungen als geeignet. Ein innovatives Antriebskonzept ermöglicht es, die repetierende Einstechbewegung mit viel höheren Einstechgeschwindigkeiten bei langsamer Rückholbewegung auszuführen, als dies bei klassischen Tätowiergeräten möglich ist, was die Wirkstoffapplikation vereinfacht. Beim Vergleich mehrerer Dosiersysteme erwies sich ein neuartiges Schlauchquetschventil besser geeignet als eine Piezodosieranordnung, da sich damit die hochfrequente stichsynchrone Dosierung definierter Wirkstoffmengen einfach durchführen lässt. Das Mikrodosierventil erlaubt die Einzelabgabe von Flüssigkeitsmengen kleiner als 30 nl bei Arbeitsfrequenzen über 400 Hz. Das entwickelte Impfmodul, d.h. die Kombination aus Kanüle, Ventil und einem geeigneten Wirkstoffreservoir, wurde als kostengünstiges Einwegteil ausgeführt. Das Ventil eignet sich in einer anderen Betätigungsform zudem gut für Anwendungen in Bioanalytik, Pharmazie, Chemie und Mikroverfahrenstechnik. Als weitere Methode wurde im Zuge der Arbeit das Impfschneiden mit gleichzeitiger Wirkstoffgabe in den Schneidspalt als besonders aussichtsreich für die Beimpfung geringer Hauttiefen identifiziert. Aus den Erfahrungen, die mittels einfacher, manuell geführter Demonstratoren gewonnen wurden, entstand ein automatisches Schneidimpfgerät zur Ausführung eines definierten Schnittmusters, um die Wirkungsweise und den Wirkstofftransfer beim Schneidimpfen gezielt zu untersuchen. Erste Versuche an menschlichen Hautproben und Schweinen erwiesen die immunologische Wirksamkeit beider Impfmethoden.
Infectious diseases are representing a medical and economical problem, partly encountered by vaccinations. DNA-vaccination is deemed to be a great opportunity for defeating un- or hardly controllable diseases like AIDS, hepatitis C or influenza. In contradiction to the classical vaccination, where the antigen of an ascertained pathogen is delivered directly, in DNA-vaccination a blueprint of characteristic surface structures of the pathogen is given in the form of plasmid DNA. After the administration, the body develops an antigen and afterwards antibodies. This leads to a sustained presentation of antigen and a considerably more effective immune stimulation. Especially the skin is suitable for vaccination as several antigen presenting-cells are located there. The necessary amount of a vaccine (DNA and conventional) can be significantly reduced by intradermal delivery. State of the art methods for gene transfer are showing disadvantages, inhibiting a further medical and commercial use. False vaccination regions or depths lead to problems like insufficient immune response, a major loss of vaccine or unnecessary pain. The aim of this dissertation is to replace the insufficient and as yet only under laboratory terms used techniques, to establish the intradermal vaccination as a standard. Basing on the analysis of the nowadays practiced techniques, two innovative solutions were developed by combining known variations. The first application system is based on DNA-tattooing. Here, by using cannulas and a micro fluidic dosage device, a vaccination of various depths is possible. First result of the research is that standard cannulas are appropriate for multi sting applications. In contrast to conventional tattoo machines, a novel actuator allows performing the repetitive sting movement with a much higher indention velocity and a slower retracting movement. This simplifies the application of the active agents and reduces the skin deflection. While comparing several dosing principles, a novel pinch valve was developed and found more suitable for the vaccination device than a piezo based system or other commercially available configurations. The innovative pinch valve allows a reliable stitch-synchronous dosage of the active agent. Single volumes of less than 30 nano liters were achieved, at a working frequency of about 400 Hz. The developed vaccination cartridge, i.e. the combination of the valve, a cannula and a suitable reservoir for the active agent, was implemented as a cheap single-use part. Moreover, the valve is eligible for applications in life sciences, pharmacy, chemistry and chemical engineering. Another significant result of this thesis is the development of the so called “immune-cutting” or “vaccination-cutting” as a m ethod especially for low level skin vaccination with a simultaneous dosage of the vaccine into the cutting clearance. Experiences attained from manually operated devices, were used to develop an automatically cutting apparatus. That apparatus creates a defined cutting pattern hereby allowing an analysis of the mechanism of action and the transfer of the active agent. The immunological efficacy of both vaccination methods was shown in preliminary experiments using human skin samples and pigs.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-34849
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/3954
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3657
Exam Date: 14-Oct-2011
Issue Date: 14-Aug-2014
Date Available: 14-Aug-2014
DDC Class: 620 Ingenieurwissenschaften und zugeordnete Tätigkeiten
Subject(s): DNS-Impfen
Impfschneiden
Intradermal
Kanülenverschleiß
Mikrofluidik
Piezo
Tätowieren
Cannula wear
DNA-vaccination
Intradermal
Microfluidics
Plasmid
Tattooing
Vaccination-cutting
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