Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3681
Main Title: Synthese des A´-Rings von Labyrinthopeptin A2 und eines Referenzstandards zum Nachweis der ungewöhnlichen Aminosäure Labionin
Translated Title: Synthesis of the A´-ring of Labyrinthopeptin A2 and a reference compound for the verification of the unique amino acid labionin
Author(s): Henkel, Maik
Advisor(s): Süßmuth, Roderich
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit zwei Problemstellungen. Zum einen beschreibt die Arbeit die Synthese des A´-Rings von Labyrinthopeptin A2. Dieses pentazyklische 18-mer Lantibiotikum wurde 1988 im Rahmen eines von der Firma Sanofi-Aventis durchgeführten Screenningprogramms aus dem Aktinomyzeten Actinomadura namibiensis DM 6313 isoliert. Die Strukturaufklärung dieses Naturstoffs gelang erst 2009, wobei eine strukturelle Besonderheit entdeckt wurde. Dabei handelt es sich um die Triaminortrisäure Labionin, die aus einem zentralen quartären Kohlenstoffatom mit einem Lanthioninmotiv und einer ungewöhnlichen Methylenbrücke besteht, die eine kovalente Verknüpfung zu einer weiteren Aminosäure bildet. Bioaktivitätsstudien von Labyrinthopeptin A2 in der Maus zeigten eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegen neuropathische Schmerzen. Die Synthese des aa- disubstituierten Vorläufers von Labionin, der quartären Aminosäure (2R,4S)-5-tert-Butyl-1-methyl-2-azido-4-(bis-Boc-amino)-2-(hydroxymethyl)pentandioat, war erst nach mehrmaliger Änderung der Synthesestrategie möglich. Nach der erfolgreichen Synthese dieser Aminosäure wurde eine Route zur Synthese des A´-Rings entwickelt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde eine Syntheseroute zur Darstellung einer diastereomerenreiner 2,4-Diamino-2-methylglutarsäure entwickelt. Diese Verbindung ist ein Abbauprodukt der ungewöhnlichen Aminosäure Labionin und wird zum Nachweis dieser Aminosäure verwendet. Bisher wurde Labionin nur im Labyrinthopeptin A2 nachgewiesen, doch ein Vergleich des Labyrinthopeptin-Biosyntheseclusters mit Biosyntheseclustern andere Aktinomyzeten, lässt auf die Anwesenheit der Aminosäure Labionin in anderen Lantibiotika schließen. Die Synthese von 2,4-Diamino-2-methylglutarsäure erfolgte ausgehend von Cbz-Glycin-OAll. durch eine chelatverbrückte Claisen-Umlagerung und anschließenden Aufbau einer Amino- und Carboxygruppe aus der Doppelbindung des Umlagerungsproduktes. Die Synthese führte jedoch aufgrund der geringen Stereoselektivität der verwendeten asymmetrischen Dihydoxylierung nach Sharpless zu einem razemischen Gemisch, bei dem die Diastereomrenpaare voneinander getrennt werden konnten.
The current work deals with two problems. In the first part of the theses the synthesis of a labioninprecursor and of the A´-ring of labyrinthopeptin A2 is described. The second part concentrates on the synthesis of diaminomethylglutaricacid as a reference compound for the verification of labionin in peptides. Labyrinthopeptin A2 is a pentacyclic lantibiotic that consists of 18 amino acids. This peptide was isolated from Actinomadura namibiensis DM 6313 in 1988. The structure was elucidated in 2009 and shows a unique amino acid, termed labionin. This triaminotriacid consists of a central quaternary carbon atom which forms a lanthioninmotif and a unique methylenbridge. For the synthesis of the A´-ring an aa-disubstituted amino acid was needed. This building was synthesized in 10 reaction steps starting from glycine in a total yield of 15%. It served as a precursor of labionin and successfully led to the development of an innovative synthesis of the A´-ring. The second part of the theses deals with the synthesis of diaminomethylglutaricacid for the verification of labionin in peptides. Diaminomethylglutaricacid is a degradation product of labionin that results of the desulfuration of labionin containing peptides. It was synthesized from Cbz-protected alanineallylester using a Claisen-type rearrangement to generate the quaternary carbon atom. The double bond in the resulting allylalanine was transformed to an aminoacidmotif. The resulting diaminomethylglutaricacid provides the first method for the verification of the amino acid labionin in peptides.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus-30854
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/3978
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3681
Exam Date: 25-Apr-2011
Issue Date: 8-Aug-2014
Date Available: 8-Aug-2014
DDC Class: 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Subject(s): Labionin
Labyrinthopeptin
Synthese
Unnatürliche Aminosäuren
Zyklische Peptide
Cyclic peptides
Labionin
Labyrinthopeptin
Synthesis
Unnaturel amino acids
Creative Commons License: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/
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