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Main Title: Selen und Knochen? Selen und Knochen!
Translated Title: Selenium and bone? Selenium and Bone!
Author(s): Pietschmann, Nicole
Advisor(s): Schomburg, Lutz
Referee(s): Lauster, Roland
Schomburg, Lutz
Rappsilber, Juri
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät III - Prozesswissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: German
Language Code: de
Abstract: Es war einmal ein toxisches Element …, ein karzinogenes Element …, ein essentielles Spurenelement …, und alle trugen die gleiche Bezeichnung: Selen (Se). Se übt seine Effekte auf die menschliche Gesundheit hauptsächlich in Form der 21. proteinogenen Aminosäure Selenocystein (Sec) aus. Die Sec-enthaltenden Selenoproteine werden im Menschen von 25 Genen kodiert und kontrollieren zentrale Prozesse der Entwicklung, des Metabolismus und der Alterung. Diese essentielle Bedeutung des Se und der Selenoproteine wird zunehmend durch tierexperimentelle und humane Studien belegt. So werden Se-Mangel bzw. Se-Supplementation mit einem veränderten Krebsrisiko, der Reaktionsfähigkeit des Immunsystems und sogar der Mortalitätsrate bei Krebs oder Sepsis in Verbindung gebracht. Der Einfluss von Se für die Knochengesundheit ist dagegen bis dato nur wenig charakterisiert, obwohl eine wichtige Rolle von Se für die Kashin Beck Erkrankung, einer endemischen Osteoarthritis, seit Jahrzehnten bekannt ist. Daneben konnte eine Verbindung zwischen verzögerter Knochenentwicklung in Kindern und einer vererbten Mutation im SECIS Binding Protein 2 (SBP2), einem essentiellen Faktor der Selenoproteinbiosynthese, beobachtet werden. Zusätzlich wurde kürzlich eine positive Assoziation zwischen dem Se-Status und dem Se-transportierenden Protein (SePP) im Serum und dem Knochenumbau (bone turnover) bei gesunden postmenopausalen Frauen gezeigt (OPUS-Studie). Diese Arbeit beschreibt experimentelle Studien zur Rolle von Se für die Knochenentwicklung und –Homöostase. Hierzu wurden Zellkultursysteme und die langen Röhrenknochen Femur und Tibia im Sepp-Mausmodell mit unterschiedlichem Se-Status untersucht. Es zeigte sich, dass die Mehrheit der bekannten Selenoproteingene im Knochen exprimiert wird (mit Ausnahme der Dejodase Typ 1 und des Selenoprotein V), ebenso wie alle wichtigen Faktoren des Se-Metabolismus, wobei geschlechtsspezifische Expressionsunterschiede identifiziert wurden. Biomechanische Untersuchungen deuten Genotypen- und geschlechtsspezifische Unterschiede in der Knochenqualität an, während histologische Arbeiten auf eine verzögerte Knochenentwicklung in den Sepp-KO-Tieren schließen lassen. Eine neue Methodik zur Ermittlung der Se-Konzentration aus murinen Knochenproben wurde in der Arbeit etabliert; hierdurch konnte das gesamte Se des Knochens exklusiv der organischen Knochenmatrix zugeordnet werden. Ein starker Se-Mangel im Serum von Sepp-KO-Mäusen (25-fach im Vergleich zum WT) wurde nur minimal im Knochen reflektiert (2,5-fach), was auf eine präferentielle Versorgung des Knochens hindeutet. Die Hepatozyten-spezifische Expression eines SePP-Transgens konnte den Knochen Se-Status in den KO-Mäusen wieder herstellen, wodurch ein physiologischer Transportweg für Se in den Knochen identifiziert werden konnte. Hierzu passend wurde von den zwei bekannten Sepp-Rezeptoren Apoer2 in vitro und in vivo in Knochenzellen nachgewiesen, wobei dessen Expression in männlichen Sepp-KO-Tieren stark hochreguliert wird. Dies konnte auch für die zwei intrazellulär Se-bindenden Proteine Selenium-Binding Protein 1 (Sebp1) und Fatty Acid Binding Protein 1 (Fabp1) beobachtet werden und beschreibt damit einen neuen physiologischen Feedbackmechanismus für eine verbesserte Se-Aufnahme in Mangelzeiten in das essentielle Knochengewebe. Die Wirkungen von Se auf den Knochen im Menschen sind elementspezifisch, denn unsere begleitenden Studien zur Assoziation der Kupfer- und Zink-Konzentrationen mit Knochenbeschaffenheit und Knochenumsatz in gesunden postmenopausalen Frauen lieferten grundsätzlich andere Zusammenhänge, z.B. eine gänzlich fehlende Bedeutung der Serumzinkkonzentration für die knochenspezifischen Parameter. Die Ergebnisse dieser Arbeit befördern den Knochen, neben Gehirn und Hoden, in den Blickpunkt der Se-Forschung, da Knochen als bevorzugtes Se-Zielgewebe im Menschen identifiziert wurde. Knochen ist relativ resistent gegenüber Se-Mangel. Die Leber transportiert über SePP das Se der Nahrung gezielt in den Knochen, wo es über eine dynamische Regulation des SePP-Rezeptors ApoER2 bedarfsgerecht aufgenommen wird. Störungen der SePP-ApoER2-SeBP1-Interaktion, die zu einem Se-Mangel im Knochen führen, sind von medizinischer Relevanz und sollten bei Knochenfehlentwicklungen, –Erkrankungen und –Alterung berücksichtigt werden.
Once upon a time there was a toxic element …, a carcinogenic element …, an essential trace element …, all called by the same name: Selenium (Se). Se excerts its effects in human health mainly as the 21st proteinogenic amino acid i.e. selenocysteine (Sec). A set of 25 genes encodes Sec-containing selenoproteins in humans and controls central processes of development, metabolism and aging. Selenoproteins undertake a multitude of pivotal functions in the organism. Over the past decades, several animal and human studies contributed to unravel the physiological importance of Se for biological systems. More recently Se deprivation and Se supplementation have been linked to a modified risk of cancer, immunoreactivity and mortality rate in cancer and sepsis. The influence of Se for bone health, however, is poorly characterized until now, although Se deficiency is linked to Kashin Beck disease, an endemic osteoarthritis. Furthermore, delayed bone age in children is associated to an inherited mutation in SECIS Binding Protein 2, an essential factor for selenoprotein biosynthesis. A recent study demonstrated a positive correlation between Se status and Se transport protein (SePP) and bone turnover in healthy postmenopausal women (OPUS-study). The thesis describes the experimental studies on the role of Se for bone development and homeostasis. Therefore cell culture systems and long bones Femur and Tibia of the Sepp mouse model with altering Se status were analyzed. The majority of all known selenoproteins (with the notable exception of Deiodinase type 1 and Selenoprotein V) and all critical factors for Se metabolism are expressed in bone with gender specific expression differences. Mechanical studies suggest genotype and gender specific differences in bone mineral content while histological experiments indicate a delayed bone development in Sepp KO mice. The procedure of determining Se concentrations in murine bones was established in this work and total Se was exclusively located in the organic bone matrix. A drastic serum Se deficiency in Sepp KO mice (25-fold compared to WT) resulted in a modest Se deprivation in bone (2.5-fold), suggesting a preferential Se supply of bone. The hepatocytic specific expression of SePP could rescue bone Se status in Sepp KO mice, identifying a physiological way of Se transportation to bone. Of the two known Sepp receptors Apoer2 was detected in vitro and in vivo but the expression is strongly up-regulated in male Sepp KO mice only. This sex-specific effect was observed for the two intracellular Se binding proteins Selenium-Binding Protein 1 (Sebp1) und Fatty Acid Binding Protein 1, too, describing a novel physiological feedback mechanism for an enhanced Se intake in times of Se deficiency to the essential bone tissue. The effect of Se on bone is element specific in humans. Additional studies analyzing an association of Cu and Zn status on bone quality and bone turnover in healthy postmenopausal women presented different relations, e.g. a missing importance of serum Zn concentrations on bone turnover parameters. The results of this thesis position bone, like brain and testis, in the focus of Se research because bone was identified as a prioritized Se target tissue in humans. Bone is relatively resistant against Se deprivation. Dietary Se is transported by SePP from liver to bone where it is taken up by dynamically regulation of the SePP receptor ApoER2. Interferences of the SePP-ApoER2-SeBP1 interaction, which are linked to Se deficiency in bone, are of medical importance and should be taken into consideration during bone malformation, bone disease and bone aging.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus4-49003
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/4287
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-3990
Exam Date: 14-Mar-2014
Issue Date: 21-Mar-2014
Date Available: 21-Mar-2014
DDC Class: 570 Biowissenschaften; Biologie
Subject(s): Geschlechter
Knochen
Osteoporose
Selen
Selenoprotein P
Bone
Gender
Osteoporosis
Selenium
Selenoprotein P
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