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Main Title: Targeting antibody secreting B cells as a novel therapeutic approach to treat allergic diseases
Translated Title: Die Antikörper sezernierender B-Zellen als eines neuartigen therapeutischen Ansatzes zur Behandlung von allergischen Erkrankungen
Author(s): Mudnakudu Nagaraju, Kiran Kumar
Advisor(s): Friedrich, Thomas
Referee(s): Worm, Margitta
Süssmuth, Roderich
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: English
Language Code: en
Abstract: Allergische Erkrankungen haben in den letzten Jahrzehnten stetig zugenommen. Sie können sich an verschiedenen Organsystemen manifestieren, zu den häufigsten gehören die atopische Dermatitis und die Nahrungsmittelallergie. Allergien sind charakterisiert durch eine immunologisch vermittelte Überempfindlichkeit gegenüber harmlosen Antigenen. Die zugrunde liegende Pathophysiologie ist komplex und umfasst zahlreiche Effektorzellen und Moleküle. Plasmazellen produzieren Immunglobulin E, welches eine zentrale Rolle bei der Typ I Allergie spielt. Eine Möglichkeit Plasmazellen zu eliminieren, besteht über die Anwendung von Proteaseinhibitoren, somit könnten auch Immunglobuline eliminiert werden. Ziel der vorgelegten Arbeit ist es Plasmazellen durch Hemmung des Proteasoms zu beeinflussen und die systemischen und lokalen Auswirkungen auf die allergische Immunantwort in Mausmodellen zu untersuchen. Zwei Allergiemodelle mit Manifestation an der Haut und des Gastrointestinaltraktes wurden untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass nach Verabreichung des Proteasominhibitors Bortezomib in einem mit Allergen abhängig auftretendem Hautekzem Plasmazellen vermindert wurden und die systemische IgE aber auch IgG1- und IgA-Antwort reduziert war. Darüber hinaus waren T-Zellen in der Haut vermindert, jedoch fand sich kein Einfluss auf den klinischen Ausprägungsgrad. Dagegen wurde in einem im Rahmen dieser Arbeit neu etablierten Nahrungsmittelallergiemodell nach Gabe von Bortezomib sowohl die klinischen Symptome als auch die B-Zellsubpopulationen einschließlich Plasmazellen und die systemische Immunantwort reduziert. Zusammenfassend zeigen die vorgelegten Daten, dass durch eine Hemmung des Proteasoms Plasmazellen stark reduziert werden und in der Folge die humorale Immunantwort vermindert ist. Während in der Haut nach der Behandlung mit Bortezomib keine klinischen Veränderungen trotz der verminderten humoralen Immunantwort messbar waren, konnte in dem gastrointestinalen Allergiemodell nicht nur ein signifikanter Rückgang der humoralen Immunantwort sondern auch der klinischen Symptome beobachtet werden. Schließlich zeigen die Ergebnisse, dass durch Elimination Antikörper produzierender B-Zellen allergische Erkrankungen, die sich am Gastrointestinaltrakt abspielen, wie die Nahrungsmittelallergie, jedoch nicht das atopische Ekzem beeinflussen lassen.
Allergic diseases, which encompass atopic dermatitis and food allergy, are steadily increasing and characterised by a deviated immune response towards harmless antigens. The underlying pathophysiology is complex. Plasma cells secrete immunoglobulins of which IgE play a central role in immediate allergy. Proteasome inhibitors have been shown to target plasma cells and thereby eliminate immunoglobulins. The objective of this thesis is to deplete plasma cells by proteasomal inhibition and to examine the consequences on the systemic and local immune response in murine models of allergy. Two different allergen-driven mouse models of allergy were applied, which display allergic symptoms caused by a deviated immune response. One of the models involves the skin and the other one the gastrointestinal mucosa as sites of the allergic response. The administration of the proteasomal inhibitor bortezomib in vivo in a mouse with allergen-induced atopic eczema led to a profound reduction of plasma cells thereby inhibiting the systemic IgE response but also IgG1 and IgA, although to a much lesser extent. Skin homing T cells were also largely reduced, but without improving the clinical severity. In contrast, in the newly established food allergy model intestinal anaphylactic symptoms in mice were alleviated and accordingly B cell subsets including plasma cells, but also systemic IgE and to some magnitude IgG1 were also significantly reduced after proteasomal inhibition. In conclusion, bortezomib treatment leads to a strong reduction of plasma cells and consecutively the humoral immune response in both allergy models. The data indicates a different pathophysiological role of IgE in the two allergy models. In the skin, the local inflammatory response plays a major role to mount the eczematous skin reaction, whereas IgE-dependent mast cell activation seems to play a central role in the gastrointestinal mediated allergy. Taken together, the results demonstrate that targeting antibody-secreting B cells by bortezomib as a new therapeutic approach to treat gastrointestinal, but most likely not skin related allergic diseases.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus4-54658
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/4416
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-4119
Exam Date: 8-Jul-2014
Issue Date: 21-Jul-2014
Date Available: 21-Jul-2014
DDC Class: 500 Naturwissenschaften und Mathematik
Subject(s): Bortezomib
Plasmazellen
Atopische Dermatitis
IgE-Antikörper
Nahrungsmittelallergie
Atopic dermatitis
Bortezomib
Food allergy
IgE antibody
Plasma cells
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