Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-4367
Main Title: Local dynamics of ion based neuron models for cortical spreading depression, stroke and seizures
Translated Title: Lokale Dynamik von Ionen basierten Neuronenmodellen bei kortikaler Streudepolarisation, Schlaganfall und Epilepsie
Author(s): Hübel, Niklas
Advisor(s): Schöll, Eckehard
Referee(s): Schöll, Eckehard
Kurths, Jürgen
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: English
Language Code: en
Abstract: Wir untersuchen die Phasenraumstruktur biophysikalischer Nervenzellmodelle mit dynamischen Ionenkonzentrationen. Wir beginnen mit dem klassischen Hodgkin-Huxley-Modell zur Beschreibung elektrisch anregbarer Zellmembranen mit kontstanten intra- und extrazellulären Ionenkonzentrationen. Die Erweiterung des Modells zur Beschreibung von Ionendynamik wird erläutert. Diese Erweiterung führt zu einem geschlossenen System ohne Teilchenaustausch mit der Umgebung, jedoch mit Energiezufluss zur Versorgung der Ionenpumpen, die das System fern vom thermodynamischen Gleichgewicht halten. Unter Ausnutzung aller Symmetrien und durch eine häufig verwendete sowie eine neuartigen Näherung der Gatingdynamik erhalten wir ein ionenbasiertes Neuronenmodell vier dynamischen Variablen. Anschließend untersuchen wir die Dynamik dieses geschlossenen Systems. Wir finden einen neuartigen stabilen Fixpunkt, der neben dem physiologischen Ruhezustand koexistiert. Simulationen zeigen, dass dieser Fixpunkt starke Ähnlichkeit mit dem Donnan-Gleichgewicht des Systems hat. Wir bezeichnen den neuen stabilen Systemzustand mit "free energy-starvation" (FES). Es handelt sich dabei um die erste jemals gefundene Bistabilität von Zuständen in Neuronenmodellen mit unterschiedlichen Ionenkonzentrationen. Zu den Störungen, die zum Übergang von dem physiologischen Ruhezustand zu FES führen, zählen Stimulationen mit angelegten Strömen und eine Schwächung der Ionenpumpen. Wir führen wir die erste Bifurkationsanalyse eines vereinheitlichenden Modells für Aktionspotentiale und Ionendynamik durch und variieren die Stärke der Ionenpumpen. Wir zeigen die Koexistenz eines physiologischen Ruhezustands und eines FES-artigen Zustands für eine Vielzahl von reduzierten ionenbasierten Modellvarianten. Wir reproduzieren dieses Resultat mit einem biophysikalisch detaillierteren Modell, das Kager et al. entwickelt haben. Ein wichtiges Ergebnis der Analyse ist, dass ein abgeschlossenes Neuron sich nur von FES erholen kann, wenn die Pumpstärke drastisch erhöht wird. Wir schlussfolgern: Ionenhomöostase in Neuronen kann nicht nur auf den Pumpen beruhen. "Spreading depression" (SD) stellt ein wichtiges Extrembeispiel für neuronale Ionendynamik dar, bei dem vorrübergehend FES eintritt. Die bisherige Vermutung, dass die Erholung von FES durch die Ionenpumpen erklärt werden kann, wird durch unsere Ergebnisse widerlegt. Danach betrachten wir das Neuron als ein offenes System, das Kaliumionen mit externen Reservoirs austauschen kann. Die vorherige Bistabilität wird dadurch zu einer ionischen Anregbarkeit, d.h. einer Anregungsdynamik mit großen Veränderungen in den Ionenkonzentrationen. Erstmalig werden die Zeitskalen aller Prozesse in einem solchen System herausgearbeitet. Die Zu- bzw. Abnahme des Kaliumionengehalts ist die langsamste dynamische Variable. Sie bewirkt die Übergänge zwischen physiologischen Bedingungen und FES, und hat damit eine zentrale, bisher nicht erkannte Bedeutung. Durch eine weitere Bifurkationanalyse, lassen sich die einzelnen dynamischen Prozesse, die während SD zu beobachten sind, explizit anhand der Phasenraumstruktur erklären. Die Auslösung von SD, die lang andauernde Depolarisation, die anschließende abrupte Repolarisation und die langsame abschließende Erholung können nun mit Hilfe der Bifurkationsstruktur verstanden werden. Außerdem untersuchen wir stationäre Oszillationen. Das dynamische Repertoire umfasst dabei epilepsieartige neuronale Aktivität, tonisches Feuern und periodische SD, die jeweils mit bestimmten Bifurkationen zusammenhängen. Diese Analyse ist die erste mathematische Unterscheidung von SD und epilepsieartiger Dynamik. Im Anschluss untersuchen wir das Anschwellen von Zellen durch Osmose während extremer Veränderungen in den Ionenkonzentrationen. Wir kombinieren existierende Modelle für dynamische Volumenänderungen und erhalten so ein neues Modell, das auf rein physikalischen Prinzipien beruht. Wir identifizieren die für Zellschwellen entscheidenden Parameter. Insbesondere erkennen wir erstmalig die besondere Wichtigkeit der Leitfähigkeit der Anionenkanäle. Außerdem zeigen unsere Simulationen, dass neuronale Volumendynamik adiabatisch approximiert werden kann. Wir zeigen schließlich, dass die Phasenraumstruktur durch Volumendynamik nicht verändert wird. Abschließend demonstrieren wir in einer physiologischen Anwendung, dass die Modellierung aller Zeitskalen notwendig ist um neuronale Dynamik theoretisch zu untersuchen. Um den Einfluss eines genetischen Defekts des Natriumkanals auf die SD-Suszeptibilität des Neurons zu untersuchen vergleichen wir Simulationen von einem reinen Aktionspotential-Modell mit dem ionenbasierten Ansatz. Ersteres führt zu widersprüchlichen Schlussfolgerungen. Die Ergebnisse für das ionenbasierte Modell sind hingegen konsistent mit experimentellen Daten und belegen eine erhöhte Suszeptibilität.
In this thesis we investigate the phase space structure of biophysical neuron models with dynamic ion concentrations. We start with the classical Hodgkin-Huxley model of an electrically excitable neural membrane with constant intra- and extracellular ion concentrations. The extension of this model to include changes in ion concentrations that result from transmembrane currents is carefully reviewed. This extension describes a closed system, in which no particle exchange with the surroundings is considered, however the neuron contains ion pumps that dissipate energy to keep it far from the thermodynamic equilibrium. Exploiting all symmetries of the model and applying one commonly used and one novel approximation of the gating dynamics, we obtain a reduced ion-based neuron model with only four dynamical variables. The dynamics of the closed neuron system is investigated in the next part. A new stable fixed point that coexists with the physiological resting state is found. Numerical simulations show that the new fixed point is extremely close to the Donnan equilibrium, i.e., the thermodynamic equilibrium of the system. The neuron cannot fire action potentials in this state, because the electric energy that is usually stored in the ion gradients is almost fully dissipated. We refer to this condition as free energy-starvations (FES). This is the first bistability of neuron states with completely different intra- and extracellular ion concentrations ever reported. Perturbations that cause the transition from the physiological resting state to FES are, for example, long stimulations with applied currents or a temporary interruption of the pump activity. We perform the first bifurcation analysis of a unified model for action potentials and ion dynamics. We vary the pump rate as a bifurcation parameter, and thereby prove the coexistence of a physiological resting state and FES in a large number of reduced ion-based model variants. The result is also replicated for a very biophysically detailed model developed by Kager et al.. Most importantly, the bifurcation analysis shows that a closed neuron system can only recover from FES if the rate of the ion pumps is extremely enhanced. This leads to our first major conclusion: ion homeostasis cannot rely on the pumps alone. Spreading depression (SD) is an important example of neural ion dynamics, in which transient FES is observed. Recovery from FES during SD was long believed to be due to the pumps - our results disprove this hypothesis. The next part deals with open neuron systems, in which potassium ions can be exchanged with an external glial or a vascular reservoir. This changes the dynamics from bistability to what we call ionic excitability, i.e., excitability with large changes in the ion concentrations. For the first time all of the many different time scales of dynamics in open neuron systems are identified. This leads to a new slow-fast description of ion dynamics during SD. The gain or loss of potassium ions is the slowest-changing variable, and it causes the transition of the neuron from physiological conditions to FES or vice versa. The importance of this quantity was not realized before and a bifurcation analysis, in which it is varied as a parameter provides a phase space explanation of each process involved in local SD dynamics: the ignition of SD, the subequent prolonged depolarized phase, the abrupt repolarization, and the final recovery. Furthermore we investigate oscillatory dynamics obtained for coupling the neuron to a bath with an elevated potassium ion concentration. The dynamical repertoire contains seizure-like activity (SLA), tonic firing and periodic SD - each associated with specific bifurcations. This is the first time seizure-like dynamics and SD are mathematically described and categorized as genuinely different dynamics. Thereafter we direct our attention to osmosis-driven cell swelling caused by extreme ion dynamics. We combine earlier models of neural volume dynamics to derive a description based on first physical principles - as opposed to the phenomenological approaches normally used in SD modeling. This enables us to identify critical system parameters, and, in particular, to understand the central role of anion channels in volume dynamics. Moreover, we conclude from numerical simulations that an adiabatic approximation is valid for neural volume dynamics. The general phase space structure of the system is shown not to change when cell swelling in included. Finally, the necessity to model all time scales of neural dynamics is demonstrated in a direct physiological application. To assess the effect of a sodium channel mutation on the SD susceptibility of tissue, we perform simulations with a pure spiking model and with the reduced ion-based model. In the context of neural mass models the former would lead to partly contradicting conclusions, while only the results for the ion-based model are consistent with experiments and show an increased SD susceptibility.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus4-63692
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/4664
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-4367
Exam Date: 29-Aug-2014
Issue Date: 17-Mar-2015
Date Available: 17-Mar-2015
DDC Class: 539 Moderne Physik
Subject(s): Ionendynamik
Neurowissenschaften
Theoretische Physik
Ion dynamics
Neuroscience
Theoretical physics
Creative Commons License: https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/de/
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