Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-4699
Main Title: Oxidative palladium(II) catalyzed cross dehydrogenative couplings of indolines with arenes and alkenes at the C-7 position
Translated Title: Oxidative Palladium(II)-katalysierte dehydrierende Kreuzkupplungen von Indolinen mit Arenen und Alkenen in der C-7-Position
Author(s): Jiao, Lin-Yu
Advisor(s): Oestreich, Martin
Referee(s): Oestreich, Martin
Christmann, Mathias
Granting Institution: Technische Universität Berlin, Fakultät II - Mathematik und Naturwissenschaften
Type: Doctoral Thesis
Language: English
Language Code: en
Abstract: In der Vergangenheit wurden verschiedene Arten von vorfunktionalisierten Kupplungspartnern wie Boronsäuren oder metallorganische Reagenzien in Kombination mit katalytischen Mengen eines Übergangsmetalls eingesetzt, um C(sp2)–C(sp2)-Bindungen zu knüpfen. Später änderte sich der Fokus auf die direkte Verwendung zweier nicht-aktivierter C–H-Bindungen, um unter oxidativer Übergangsmetallkatalyse die gleichen Reaktionstypen zu erzielen. Wir beschreiben hier eine oxidative Palladium(II)-katalysierte dehydrierende Arylierung von Indolinen. Die Palladium(II)-Katalyse erfordert TFA als Additiv und Na2S2O8 als terminales Oxidationsmittel. Eine Acetylgruppe am Stickstoffatom des Indolins wurde als dirigierende Gruppe genutzt, während eine solche Gruppe am Arenkupplungspartner nicht erforderlich war. Verschiedene mono-, di- und trisubstituierte Indoline reagierten unter den optimierten Reaktionsbedingungen in moderaten bis ausgezeichneten Ausbeuten. Die relative Konfiguration wurde für die anellierten Indoline mittels NOE-Messungen bestimmt und blieb während der Sequenz erhalten. Bemerkenswert ist, dass die Amidgruppe allein nicht ausreicht, um diese Umsetzung zu ermöglichen. Zusätzliche NMR-Experimente zeigten, dass der Substituent in der C-2-Position für die Regioselektivität und Reaktivität entscheidend ist. Das bewährte Protokoll erfordert jedoch harsche Reaktionsbedingungen (100–120 °C), unter denen weniger substituierte Indoline zu den entsprechenden Indolen oxidiert werden. Kurze Zeit später gelang es uns diese Einschränkung zu überwinden, indem wir anstelle einer Acetylgruppe eine Harnstoffeinheit als dirigierende Gruppe verwendeten, die die gleiche Umwandlung unter milderen Bedingungen ermöglichte. Unter Verwendung von Cu(OAc)2 in einem offenen Kolben oder Disauerstoff (Ballon) bei 50 °C wurden nun Indoline toleriert, die an C-2 und C-3 nicht substituiert sind, wodurch die Substratbreite der bisherigen Methode, die unter Indolin-zu-Indol-Oxidation leidet, erweitert wurde. Dieses Verfahren wurde erfolgreich im Gramm-Maßstab unter leicht verringertem Umsatz und Ausbeute wiederholt. Es ist erwähnenswert, dass andere gebräuchliche dirigierende Gruppen, auch ein Harnstoff mit einer freien N–H-Gruppe am Terminus, nicht imstande sind, die C–H-Bindungsaktivierung zu ermöglichen. Durch Verwendung der gleichen dirigierenden Harnstoffgruppe am Indolingerüst wurde ein Protokoll zur direkten Alkenylierung von Indolinen an der Position C-7 ausgearbeitet. Das Katalysatorsystem erwies sich als breit anwendbar, mild und effizient. Sowohl α,β-ungesättigte Akzeptoren als auch Styrole unterzogen sich dieser direkten C–H-Funktionalisierung. Sogar substituierte α,β-ungesättigte Akzeptoren reagierten mit guten bis ausgezeichneten Regioselektivitäten, auch wenn die Ausbeuten etwas niedriger waren. Bemerkenswert ist, dass das Stickstoffatom mit einer freien N–H-Gruppe am Harnstoffterminus anschließend in einer 1,4-Weise cyclisiert, wodurch sich ein sechsgliedriger Heterocyclus ergibt.
Previously, several different kinds of prefunctionlized coupling partners such as boronic acids or organometallic reagents had been used in combination with catalytic amounts of a transition metal to accomplish C(sp2)–C(sp2) bonds formation. Later, the concept changed to use two unactivated C‒H bonds directly under oxidative transition metal catalysis for the same type of reactions. We describe here an oxidative palladium(II)-catalyzed cross-dehydrogenative arylation of indolines. The palladium(II) catalysis requires TFA as an additive and Na2S2O8 as the terminal oxidant. An acetyl group at the indoline nitrogen atom was employed as a directing group, no such group was required at the arene coupling partner. Several mono-, di-, and trisubstituted indolines were subjected to the optimized conditions in moderate to excellent yields. For the annulated indolines, the relative configuration was determined by nOe measurements and was retained throughout the sequence. Remarkably, the amide group alone is not sufficient to allow for this transformation. In addition, NMR experiments showed that the substituent at C-2 position is a crucial factor for the regioselectivity and reactivity. This established protocol, however, requires harsh reaction conditions (100‒120 °C) under which less-substituted indolines would undergo oxidation to their corresponding indoles. Shortly afterwards, we overcame the limitations by using a urea directing group instead of an acetyl group that enabled the same transformation under milder conditions. As a result, the use of either Cu(OAc)2 in an open flask or dioxygen (balloon) at 50 °C tolerates indolines not substituted at C-2 and C-3, thereby extending the scope of the previous method that suffers from indoline-to-indole oxidation. This methodology has been successfully repeated on a gram scale with slightly diminished conversion and yield. It is worth noting that other common directing groups, even a urea with a free N‒H group at the terminus, failed to facilitate the C−H bond activation. By employing the same urea directing group attached to the indoline skeleton, a protocol for the direct alkenylation of indolines at the C-7 position is described. This catalytic system proved to be broadly applicable, mild, and efficient. Both α,β-unsaturated acceptors and styrenes participate in this direct C‒H functionalization. Even substituted α,β-unsaturated acceptors reacted, regioselectivities were good to excellent albeit yields were somewhat lower. Notably, with a free N–H group at the urea terminus, the nitrogen atom subsequently cyclizes in a 1,4-fashion to yield a six-membered heterocycle.
URI: urn:nbn:de:kobv:83-opus4-71630
http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/4996
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-4699
Exam Date: 3-Sep-2015
Issue Date: 28-Sep-2015
Date Available: 28-Sep-2015
DDC Class: 547 Organische Chemie
Subject(s): C−H-Bindungsfunktionalisierung
dehydrierende Kreuzkupplung
homogene Katalyse Arylierung
Alkenylierung
Palladium-Katalyse
C−H bond functionalization
cross-dehydrogenation coupling
homogeneous catalysis arylation
alkenylation
palladium catalysis
Creative Commons License: https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/de/
Appears in Collections:Technische Universität Berlin » Fakultäten & Zentralinstitute » Fakultät 2 Mathematik und Naturwissenschaften » Institut für Chemie » Publications

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
jiao_lin-yu.pdf6.52 MBAdobe PDFThumbnail
View/Open


Items in DepositOnce are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.