Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-6071
Main Title: Die Induktion von Interleukin-10 in humanen T-Helfer-Zellen und seine transkriptionelle Regulation
Translated Title: Induction of Interleukin-10 in human T helper cells and its transcriptional regulation
Author(s): Ahlers, Jonas
Advisor(s): Scheffold, Alexander
Referee(s): Lauster, Roland
Scheffold, Alexander
Granting Institution: Technische Universität Berlin
Type: Doctoral Thesis
Language Code: de
Abstract: Die Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 von Th-Zellen ist ein wesentlicher Mechanismus zur Regulation von Immunantworten. Hierbei können professionelle regulatorische T-Zellen suppressive Funktionen übernehmen oder IL-10-produzierende Th-Zellen sich selber regulieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Stimulation mit den Zytokinen IFN-α, IL-6 und IL-21 über den Transkriptionsfaktor STAT3 sowie die Aktivierung des Notch-Signalweges über den Liganden DLL4 in naiven Th-Zellen und allen wesentlichen Th-Subpopulationen (Th1, Th2, Th17 und Th1/17) eine massive IL-10-Produktion induzieren kann – unabhängig von der Fähigkeit Th-Effektorzytokine zu produzieren. Damit stellt die IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4-Modulation einen generellen und optimierten Mechanismus der IL-10-Induktion in Th-Zellen dar. Die Untersuchung der transkriptionellen Regulation erbrachte, dass subpopulationsübergreifend die Transkriptionsfaktoren c-Maf und Blimp-1 notwendig sind für die IL-10-Produktion in humanen Th-Zellen. Der Vergleich der Th-Subpopulationen zeigte, dass Th1/17-Zellen eine verringerte Fähigkeit zur IFN α/IL-6/IL-21/DLL4-vermittelten IL-10-Produktion aufweisen. Komplette memory Th-Zellen von CED-Patienten haben gleichzeitig mehr Th1/17-Zellen im peripheren Blut als gesunde Spender. Diese Th1/17-Zellen wiederum produzieren nach IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4-Modulation noch weniger IL-10 als ihre Pendants in gesunden Spendern und haben gleichzeitig einen Blimp-1-Defekt. Offenbar liegt in CED-Patienten eine eingeschränkte Selbstregulationsfähigkeit in Th-Zellen vor, wobei ein Defekt in der IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4-induzierten Blimp-1-Expression ein Grund dafür sein könnte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Modulation mit IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4 keine wesentliche Inhibition der inflammatorischen Effektorfunktionen erkennen lässt, sondern eher die zusätzliche Induktion von IL-10 und anderen anti-inflammatorischen Eigenschaften. Daher beschreibt die IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4-Modulation vielmehr die Fähigkeit zur Selbstregulation von Th-Zellen, die in CED-Patienten beeinträchtigt zu sein scheint.
Production of the anti-inflammatory cytokine IL-10 by T helper cells (Th cells) is a crucial mechanism to regulate immune responses. Here, professional regulatory T cells can apply suppressive functions or IL-10 producing Th cells can regulate themselves. Here, it could be shown that stimulation with the cytokines IFN-α, IL-6 and IL-21 via the transcription factor STAT3 plus activation of the Notch signaling pathway via its ligand Delta like 4 (DLL4) in naive Th cells as well as in all major Th memory subsets (Th1, Th2, Th17, Th1/17) could induce a massive production of IL-10 – irrespective of the effector cytokine production. Thus the IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4 represents a general and optimized mechanism to induce IL-10 in human Th cells. Analysis of the transcriptional regulation revealed that among all Th subsets the transcription factors c-Maf and Blimp-1 were necessary to produce IL-10 in human Th cells. The comparison of Th subsets showed that Th1/17 cells have diminished capabilities to produce IL-10 after IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4 modulation. Total memory Th cell in patients suffering from inflammatory bowel disease (IBD) exhibit more Th1/17 cells in the blood than healthy donors. These Th1/17 cells produce even less IL-10 after IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4 modulation than their healthy counterparts and reveal a defect in Blimp-1 expression. Obviously IBD patients have restricted abilites of self regulation in their Th cells, while a Blimp-1 defect may be the reason. The modulation with IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4 did not show a major inhibition of inflammatory effector function – it rather induced the additional ability to produce IL-10 and other anti-inflammatory mediators. Thus, the IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4 modulation describes an induction of self regulation in Th cells which seems to be compromised in IBD patients.
URI: http://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/6578
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-6071
Exam Date: 19-Jul-2017
Issue Date: 2017
Date Available: 22-Aug-2017
DDC Class: DDC::500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::570 Biowissenschaften; Biologie
Subject(s): Immunologie
T-Zellen
IL-10
Selbstregulation
Notch
c-Maf
Blimp-1
immunology
T cells
self regulation
Creative Commons License: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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