Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-7560
Main Title: Computational modeling of glutamate-induced calcium signal generation and propagation in astrocytes
Translated Title: Computergestützte Modellierung von Glutamat-induzierter Kalziumsignalerzeugung und -weiterleitung in Astrozyten
Author(s): Oschmann, Franziska
Advisor(s): Obermayer, Klaus
Referee(s): Obermayer, Klaus
Rose, Christine
Schreiber, Susanne
Berry, Hugues
Granting Institution: Technische Universität Berlin
Type: Doctoral Thesis
Language Code: en
Abstract: Since the 1990s researchers have shown that astrocytes generate calcium oscillations in response to neuronal activity and propagate them as intercellular calcium waves over long distances. Moreover, astrocytes release transmitters in a calcium-dependent manner and by that signal to neurons. These discoveries have made astrocytes and especially calcium signal generation and propagation in astrocytes an important research area in the neuroscience field. However, although the impact of astrocytes at single synapses is well understood, the functional role of astrocytes in neuronal networks is not captured yet. Therefore, it is of high importance to fully understand the generation and propagation of calcium signals, in order to predict the behavior of neuron-astrocyte networks. Coupled with that, the development of computational models has become an important method in the analysis and prediction of astrocytic calcium dynamics. In the first part of my thesis, I develop a computational model reproducing the calcium signal generation at different positions along a subcellular compartment of the astrocyte, the astrocytic process. The novelty of my approach is the consideration of two interacting mechanisms for the generation of astrocytic calcium signals, namely the calcium entry from the extracellular space and the calcium release from internal stores. In addition, I apply parameters defining the astrocyte morphology in order to predict the calcium signal generation at different positions across the astrocyte. With this model I show that 1) seemingly there is a spatial separation of these two calcium signal generation mechanisms across the astrocyte, and 2) a high activity of both mechanisms evokes a depletion of the internal calcium store and the suppression of intracellular calcium oscillations. In the second part of my thesis, I develop a reduced model for calcium signal generation in astrocytes and perform a stability analysis of this reduced model. The model reduction is based on the separation of time-scales of the dynamical variables and the subsequent derivation and application of the time independent solutions of the fast-reacting variables. The stability analysis of the reduced system revealed that 1) the fixed-points of all dynamical variables are independent of those two parameters determining the impact of either the calcium release from internal stores or the calcium entry from the extracellular space and are solely determined by the extracellular stimulation, 2) the stabilities of all fixed points, however, are determined by these two parameters, and 3) the eigenvalues of the fixed points predict that the in part 1 observed depletion of internal calcium stores can be prevented by an increased transport of calcium into internal stores. In the third part of my thesis, I study the propagation of calcium signals along astrocytic outgrowths, astrocytic processes, with the help of a multi-compartment model. I derive the multi-compartment model by the diffusive coupling of single point-models of astrocytes which I introduce in the first part of the thesis. With the help of this spatial model I discover, that there is a strong interaction between the sodium and the calcium signal propagation, and that the sodium signal carries the calcium signal in astrocytic regions devoid of the internal calcium store. In summary, this thesis demonstrates the high benefit of computational modeling in the investigation of calcium dynamics in astrocytes and contributes to a better understanding of calcium signal generation and propagation in astrocytes.
Seit den 1990er Jahren haben Forscher gezeigt, dass Astrozyten als Reaktion auf neuronale Aktivität Calciumschwingungen erzeugen und diese als interzelluläre Calciumwellen über weite Strecken weiterleiten. Darüber hinaus schütten Astrozyten Transmitter in Abhängigkeit von den generierten Calciumsignalen aus und beeinflussen damit Neuronen. Diese Entdeckungen haben Astrozyten und insbesondere die Erzeugung und Vermehrung von Calciumsignalen in Astrozyten zu einem wichtigen Forschungsgebiet der Neurowissenschaften gemacht. Obwohl der Einfluss von Astrozyten auf einzelne Synapsen gut erforscht ist, ist die funktionelle Rolle von Astrozyten in neuronalen Netzwerken noch unklar. Daher ist es von großer Bedeutung, die Erzeugung und Ausbreitung von Calciumsignalen vollständig zu verstehen, um das Verhalten von Neuronen-Astrozyten-Netzwerken vorherzusagen. Damit verbunden ist die Entwicklung von mathematischen Modellen zu einer wichtigen Methode zur Analyse und Vorhersage der Calciumdynamik in Astrozyten geworden. Im ersten Teil meiner Doktorarbeit entwickle ich ein mathematisches Modell, das die Calciumsignalerzeugung an verschiedenen Positionen entlang eines subzellulären Kompartiments des Astrozyten, dem astrozytischen Prozess, reproduziert. Die Neuheit meines Ansatzes ist die Berücksichtigung zweier interagierender Mechanismen zur Erzeugung der Calciumsignale in Astrozyten, nämlich der Calciumeinstrom aus dem extrazellulären Raum und die Calciumausschüttung aus den inneren Calciumspeichern. Zusätzlich wende ich Parameter an, die die Astrozytenmorphologie definieren, wie der Volumenanteil des internen Calciumspeichers oder das Oberflächen-Volumen-Verhältnis des Astrozyten. Mit diesem Modell zeige ich, dass 1) scheinbar eine räumliche Trennung dieser beiden Erzeugungsmechanismen für das Calciumsignal entlang des astrozytischen Prozesses stattfindet, und 2) ein hoher Calciumeinstrom aus dem extrazellulären Raum eine Erschöpfung des inneren Calciumspeichers und die Unterdrückung intrazellulärer Calciumschwingungen hervorruft. Im zweiten Teil meiner Doktorarbeit entwickle ich ein reduziertes Modell für die Generierung von Calciumsignalen in Astrozyten und führe eine Stabilitätsanalyse dieses reduzierten Modells durch. Die Modellreduktion basiert auf der Trennung der Zeitskalen der dynamischen Variablen und der anschließenden Berechnung und Anwendung der zeitunabhängigen Lösungen der schnell reagierenden Variablen. Die Stabilitätsanalyse des reduzierten Systems ergab, dass 1) die Fixpunkte aller dynamischen Variablen unabhängig von den beiden Parametern sind, die den Einfluss entweder der Calciumausschüttung aus internen Speichern oder des Calciumeintrags aus dem extrazellulären Raum bestimmen und ausschließlich durch die extrazelluläre Stimulation bestimmt werden, 2) die Stabilitäten aller Fixpunkte jedoch durch diese beiden Parameter bestimmt werden, und 3) die Eigenwerte der Fixpunkte vorhersagen, dass die in Teil 1 beobachtete Erschöpfung der internen Calciumspeicher durch einen erhöhten Rücktransport von Calcium in interne Speicher verhindert werden kann. Im dritten Teil meiner Doktorarbeit untersuche ich die Ausbreitung von Calciumsignalen in astrozytären Prozessen mit Hilfe eines Mehrkammermodells. Ich leite das Mehrkammermodell durch die diffusive Kopplung der Punktmodelle der Astrozyten ab, die ich im ersten Teil der Arbeit vorgestellt habe. Mit Hilfe dieses räumlichen Modells entdeckte ich, dass 1) die Wechselwirkung zwischen den beiden Erzeugungsmechanismen für Calciumsignale auch die Calciumausbreitung in Abhängigkeit von der Stärke beider Mechanismen begünstigt oder behindert, und 2) das ausbreitende Natriumsignal in der Lage ist, das Calciumsignal in astrozytischen Teilen ohne interne Calciumspeicher zu transportieren. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit den hohen Nutzen der mathematischen Modellierung bei der Untersuchung der Calciumdynamik in Astrozyten und trägt zu einem besseren Verständnis der Erzeugung und Ausbreitung von Calciumsignalen bei.
URI: https://depositonce.tu-berlin.de//handle/11303/8414
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-7560
Exam Date: 26-Oct-2018
Issue Date: 2018
Date Available: 27-Dec-2018
DDC Class: 571 Physiologie und verwandte Themen
005 Computerprogrammierung, Programme, Daten
Subject(s): astrocyte
calcium
glutamate
tripartite synapse
computational modeling
Astrozyten
Kalzium
Glutamat
dreiteilige Synapse
computergestützte Modellierung
Sponsor/Funder: DFG, GRK 1589, Verarbeitung sensorischer Informationen in neuronalen Systemen
License: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
References: doi:10.1371/journal.pcbi.1005377
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