Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-8723
Main Title: Characterization of the immunomodulation by the forkhead transcription factor FOXO3
Translated Title: Charakterisierung der Immunmodulation durch den Transkriptionsfaktor FOXO3
Author(s): Hartwig, Jelka
Advisor(s): Scheibenbogen, Carmen
Kurreck, Jens
Referee(s): Kurreck, Jens
Scheibenbogen, Carmen
Granting Institution: Technische Universität Berlin
Type: Doctoral Thesis
References: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx624
Language Code: en
Abstract: Forkhead box O3 (FOXO3) is a transcription factor involved in cell metabolism, survival, longevity and inflammatory diseases. In the current thesis, we provided evidence that deletion of Foxo3 in mice enhances natural killer (NK) cell development, activity, cytotoxic function and IFNgamma (IFN-γ) expression leading to a better viral clearance in Coxsackievirus B3 (CVB3) infected hearts 3 days after infection and a lower inflammatory destruction of the heart tissue 7 days after infection. In line with this, we described an association of the gain-of-function single nucleotide polymorphism (SNP) rs12212067 with reduced IFN-γ production in NK cells. Metformin comprehensive pathway and functional analysis provided evidence that metformin activates FOXO3 via AMP-activated protein kinase (AMPK). Further, reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS) production was reduced in human immune cells accompanied by an induction of gene expression of antioxidative enzymes superoxide dismutase 2 (SOD2) and cytochrome c (CYCS) being FOXO3 targets. This effect may be beneficial in chronic inflammation and atherosclerosis and may play a role in the improved morbidity and mortality of diabetes patients taking metformin. Ongoing trials (TAME, MILES) analyze the effect of metformin on morbidity and mortality in healthy older people. Based on our findings it would be very interesting to study the effect of metformin on FOXO3 activation in clinical trials and the potential influence of FOXO3 SNPs.
Der Transkriptionsfaktor Forkhead-Box-Protein O3 (FOXO3) ist essentiell für die Regulation zahlreiche zelluläre Prozesse wie dem Metabolismus, der Proliferation und der Apoptose. Des Weiteren ist FOXO3 mit Langlebigkeit assoziiert und spielt eine Rolle bei der Immunzellregulation bei entzündlichen Erkrankungen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten, dass der Verlust von Foxo3 in der Maus die Entwicklung natürliche Killerzellen (NK Zellen) fördert und deren Aktivität, Zytotoxizität und Interferon-gamma (IFN-γ) Expression verstärkt. Dies führte zu einer verbesserten viralen Eliminierung in Coxsackievirus B3 (CVB3) infizierten Herzen und folglich zu einer geringeren entzündlich bedingten Schädigung des Herzgewebes. In humanen NK Zellen zeigte sich zudem, dass die expressionssteigernde Variante des Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) rs12212067 im FOXO3 Gen mit einer geringeren IFN-γ Produktion assoziiert ist. Umfangreiche Untersuchungen von induzierten Signalwegen und Funktionen in humanen Immunzellen zeigten weiter, dass das Antidiabetikum Metformin FOXO3 abhängig von der AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) aktiviert. Die FOXO3 Aktivierung führte weiter zur Induktion antioxidativ wirkender FOXO3 Zielgene: der mitochondrialen Superoxide dismutase 2 (SOD2) und des Cytochrom c (CYCS) und folglich zu einer Abnahme reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS). Eine Aktivierung von FOXO3 durch Metformin in Immunzellen kann bei chronischen Entzündungen sowie Atherosklerose vorteilhaft sein und auch die Verbesserung der Morbidität sowie Mortalität bei Patienten mit Diabetes unter Metformin-Therapie erklären. Laufende Studien (TAME, MILES) untersuchen zurzeit die Wirkung von Metformin auf die Morbidität und Mortalität bei älteren Menschen. Auf Grundlage der vorliegenden Arbeit wäre hierbei eine erweiterte Untersuchung der Bedeutung von FOXO3 Aktivierung unter Metformin-Therapie und der potentielle Einfluss von FOXO3 SNPs von weitreichendem Interesse.
URI: https://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/9680
http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-8723
Exam Date: 25-Jun-2019
Issue Date: 2019
Date Available: 23-Oct-2019
DDC Class: 610 Medizin und Gesundheit
Subject(s): FOXO3
immunomodulation
metformin
transcription factor
Forkhead-Box-Protein O3
Immunmodulation
Metformin
Transkriptionsfaktor
Sponsor/Funder: DFG, 264558061, Characterization of Cardioprotection and Immunmodulation by FOXO3a as a Master Regulator of Adiponectin
License: http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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