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The Neuronal Code - Development of tools and hypotheses for understanding the role of synchronization of neuronal activity

Pipa, Gordon

Zwei wichtige, in den Neurowissenschaften lebhaft diskutierte und häufig untersuchte Funktionen des Gehirns sind die Informationsverarbeitung und das Gedächtnis, denen der neuronale Code zugrunde liegt. Es stehen sich zwei Hypothesen über den neuronalen Code gegenüber. Die erste Hypothese postuliert Informationsverarbeitung auf der Basis einzelner Neurone und wird als Großmutterzellen-Hypothese bezeichnet (engl: "grand mother cell hypothesis" oder "labeled line code", siehe auch). Dieser Annahme steht die Assemblytheorie gegenüber, die annimmt dass Information durch Gruppen von Zellen die sich durch millisekundenpräzise Koordinierung der Spikeaktivität auszeichnen, verarbeitet wird. In den letzten Jahren wurden sowohl die Assemblyhypothese als auch die Ratenhypothese kontrovers und leidenschaftlich diskutiert. Beide Hypothesen fanden durch experimentelle Befunde Unterstützung, welches letztendlich zu einer starken Polarisierung und zu Zweifeln an der jeweiligen anderen Hypothese, den dazugehörigen Ergebnissen und Methoden führte. Es ist deshalb für weiterführende Untersuchungen und Experimente nötig, klare und möglichst einfache Arbeitshypothesen aufzustellen und geeignete Methoden zu benutzen, die eindeutige Antworten und überzeugende Argumente liefern können. In dem ersten Teil dieser Doktorarbeit widmeten wir uns deshalb der Entwicklung vier neuer Methoden, die es erlauben, eine klare Trennungslinie zwischen Experimenten und Daten, die die Raten- oder Assemblyhypothese unterstützen, zu ziehen. Jede der entwickelten Methoden basiert auf nichtparametrischen Signifikanzschätzungen, die auf der Generierung von surrogaten Daten, Bootstrapping sowie Permutationstests beruhen, so dass jede der neuen Methoden eine hohe statistische Robustheit aufweist. Eine dieser neuen Methoden ist NeuroXidence, die zur Untersuchung von zeitlich präzise koordinierter Spikeaktivität mehrerer Neurone von uns entwickelt wurde. Unseres Wissens nach ist NeuroXidence die erste Methode, die es erlaubt, unter Berücksichtigung der kompletten Autostruktur der Spikeaktivität eines Neurons, millisekundenpräzise Aktivitätsmuster von augenblicklich bis zu 100 Neuronen zu finden und statistisch robust und zugleich sehr sensitiv zu evaluieren. Im zweiten Teil dieser Doktorarbeit wenden wir diese neuen Methoden auf zwei verschiedene Arten elektrophysiologischer Daten an: 1) simultan aufgenommene Spikeaktivität von Neuronen, 2) simultan aufgenommene lokale Feldpotentiale ('LFP'), die jeweils die synaptische Aktivität mehrerer tausend Neurone darstellen. Alle in dieser Doktorarbeit verwendeten Daten wurden entweder im präfrontalen Kortex im wachen Affen oder im visuellen Areal 17 in anästhesierten Katzen aufgenommen. Unsere Ergebnisse demonstrieren, dass präzise koordinierte Spikeaktivität in den aufgenommenen Daten häufiger auftritt als sie per Zufall erwartet würde. Zudem konnten wir zeigen, dass diese erhöhte Häufigkeit koordinierter Spikeaktivität durch intrinsische Mechanismen des neuronalen Netzwerkes von Neuronen generiert und durch das Verhalten des Versuchstiers oder durch einen Stimulus moduliert wurde. :
The neuronal coding strategy in the cortex has been very controversially discussed in the last years. The discussion is polarized by two extremes. The first is the 'grand mother' or single-cell coding hypothesis that assumes that neuronal information is encoded, processed, or maintained by single-neurons. The second, the assembly hypothesis assumes a synergistic and cooperative neuronal code formed by large groups of cells. Remarkably, evidence for each of the two hypotheses has been accumulating rapidly in the last years and decades. This alone was reason enough to cause disbelief in studies and tools that were used to demonstrate the validity and importance of either of the two hypotheses. Thus, the strong polarization in the neuroscience field requires tools and techniques that allow for conclusive tests to draw a line of demarcation. This requires, first, precisely defined and, if possible, simple working hypotheses, and second, analysis tools that are well focused and free from assumptions. This motivated us to devote one part of this thesis to the development of non-parametric tools for the analysis of neuronal oscillations, neuronal synchronization, and Joint Spike ('JS') activity, while allowing for the required conclusive tests. In the second part, we demonstrate the existence of task and behaviour-related synchronization of neuronal activity that give strong evidence for the assembly hypothesis by applying the new tools to data recorded simultaneously with multiple electrodes in awake monkeys and anaesthetized cats. On of the tools developed in this thesis is, NeuroXidence. NeuroXidence detects coordinated firing events in spike trains. We have demonstrated its performance, reliability, and applicability compared to the capabilities of other popular and currently-used methods. NeuroXidence allows for a conclusive test of JS activity and for a clear dissociation of the assembly hypothesis from the rate hypothesis, since it considers all features of the data that might be causally related to the rate hypothesis in order to formulate H0 (e.g. rate modulations or history dependencies, which might exist in each individual spike train). The results demonstrate the existence of task and behaviour related neuronal synchronization that indicate cooperative neuronal activity and strongly supports the assembly hypothesis. To our knowledge, we demonstrated for the first time the existence of induced and task-related JS activity of higher complexities ranging from 2 to 6 based on a hypothesis test that considers the complete auto-structure and trial-by-trial variability of spike trains. Thus, since NeuroXidence allows for a clear dissociation of the assembly hypothesis from the rate hypothesis, this finding can be seen as clear and conclusive evidence for the assembly hypothesis and for the cooperative coding of large groups of cells.