Der Einfluss von Toll-like Rezeptoren im murinen Systemischen Lupus Erythematodes

dc.contributor.advisorEhlers, Marcen
dc.contributor.authorStöhr, Alexanderen
dc.contributor.grantorTechnische Universität Berlin, Fakultät III - Prozesswissenschaftenen
dc.date.accepted2011-09-09
dc.date.accessioned2015-11-20T20:46:02Z
dc.date.available2011-10-18T12:00:00Z
dc.date.issued2011-10-18
dc.date.submitted2011-10-18
dc.description.abstractDer Systemische Lupus Erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch die Entstehung autoreaktiver IgG-Autoantikörper und eine chronische Immunreaktion gegen körpereigene Strukturen charakterisiert ist. Die Selbstantigene sind dabei insbesondere nukleäre Strukturen, welche über die Koaktivierung von Toll-like Rezeptoren (TLR) zur Autoantikörperbildung beitragen. TLR9 bindet nicht-methylierte doppelsträngige DNS (dsDNS) und wurde daher mit der Bildung von anti-dsDNS Antikörpern assoziiert. Obwohl die Defizienz für TLR9 in verschiedenen murinen Lupusmodellen zu einer verringerten Produktion nukleosomenreaktiver Antikörper führt, kommt es gleichzeitig zu einem deutlich schwereren Krankheitsverlauf. Der zugrundeliegende Toleranzmechanismus von TLR9 war zu Beginn dieser Arbeit noch unbekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde der TLR9-vermittelte Toleranzmechanismus anhand des murinen Lupusmodells des Fc Rezeptor IIb (FcRIIB)-Knockouts untersucht. Dieses zeichnet sich durch die spontane Bildung von IgG-Autoantikörpern und der spontanen Entwicklung von Lupusnephritis aus. Die Inaktivierung von TLR9 führte zu einer Reduktion nukleosomenreaktiver IgG-Antikörper und gleichzeitig zu einem generell stärker aktivierten Immunstatus. Dies zeigte sich anhand vergrößerter sekundärer lymphatischer Organe mit erhöhten Plasmazellanteilen, einer erhöhten IgG-Autoantikörperproduktion, der häufigeren Aktivierung von T-Helferzellen, einer vermehrten Differenzierung von Th1- und Th17-Zellen sowie der verstärkten Bildung phagozytierender Zellen. Lupusmäuse ohne das Signaltransduktionsmolekül MyD88, welches für die Aktivierung der meisten TLR benötigt wird, entwickelten keine IgG-Autoantikörper und keine unkontrollierte Aktivierung des Immunsystems. Anhand von Knochenmarkchimären konnte der TLR9-abhängige Toleranzmechanismus auf knochenmarkstämmige B-Zellen zurückgeführt werden. Lupusmäuse, die nur in B-Zellen TLR9-defizient waren, besaßen demnach ebenso einen stärker aktivierten Immunstatus. TLR9 vermittelt in FcRIIB-defizienten Mäusen außerdem die Bildung von selbstreaktivem IgM, welches allgemein mit einem Schutz vor Infektionen aber auch einer geringeren Ausprägung von SLE in Verbindung gebracht wird. Beide Merkmale werden auf die Fähigkeit von selbstreaktivem IgM zurückgeführt, die Clearance von Pathogenen und nekrotischem Material zu vermitteln. Der Verlust von TLR9 in FcRIIB-defizienten Mäusen ging mit einer drastischen Verminderung der selbstreaktiven IgM-Titer einher und war mit einem schwereren Verlauf von SLE assoziiert. Es konnte gezeigt werden, dass TLR9-abhängige selbstreaktive IgM-Antikörper von peritonealen B1b-Zellen gebildet werden. Die IgM-Titer korrelierten in den Lupusmäusen mit den beobachteten Zellzahlen peritonealer B1b-Zellen, während dies nicht auf andere B-Zellpopulationen zutraf. Der Transfer von TLR9-exprimierenden peritonealen B1b-Zellen resultierte in einer reduzierten Bildung von IgG-Autoantikörpern und der verminderten Entwicklung von Lupusnephritis. Des Weiteren konnten TLR9-exprimierende peritoneale B1b-Zellen nach Transfer eine Reduktion von Th17-Zellen bereits binnen weniger Tage vermitteln. Neben TLR9 wird über TLR4 durch einen noch unbekannten Mechanismus ebenfalls ein weiterer schützender Effekt in der Krankheitsentwicklung des verwendeten Lupusmodells vermittelt. Die Beeinflussung von Toll-like Rezeptoren, im Speziellen die TLR9-abhängige Aktivierung von peritonealen B1b-Zellen und die damit verbundene Bildung von protektivem selbstreaktiven IgM, muss bei TLR-blockierenden und B-Zell-depletierenden Therapien bei SLE-Patienten berücksichtigt werden. Zudem eröffnet sie neue Möglichkeiten, um gezieltere und schonendere Therapien für die Behandlung von SLE zu entwickeln.de
dc.description.abstractThe Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease which is characterized by the formation of IgG auto-antibodies and the development of a chronic immune reaction against self-structures. Particularly self-antigens of nuclear origin are contributing to autoantibody formation by coactivating Toll-like receptors (TLR). Non methylated doublestranded DNA (dsDNA) is an agonist of TLR9 and was therefore thought to be responsible for the formation of anti-dsDNA antibodies. Although deficiency for TLR9 leads to a reduced development of anti-nucleosome antibodies, it also leads to a notably exacerbated course of disease. During the initial phase of this study the underlying tolerance mechanism of TLR9 was unknown. In this study the TLR9-dependent tolerogenic effect was analyzed in the murine Fc receptor IIb (FcRIIB) knockout model. These mice develop spontaneously IgG-auto-antibodies and show a spontaneous onset of lupus nephritis. Inactivation of TLR9 led to reduced anti-nucleosome antibodies and a generally increased activation of their immune status. This was manifested by an overall increase of the size of secondary lymphatic organs and increased frequencies of plasma cells, an production of IgG auto-antibodies, an increased activation of T-helper cells, a more frequent differentiation of Th1- and Th17-cells and an increased formation of phagocytes. Lupus mice lacking the signal transduction molecule MyD88, which mediates activation of most TLR, showed neither a development of IgG auto-antibodies nor an unregulated activation of the immune system. Using bone marrow chimeric mice the TLR9-dependent tolerance mechanism could be attributed to bone marrow derived B-cells. Thus, lupus mice which were TLR9-deficient in B-cells only, also showed an increased activation of the immune system. However, TLR9 is also responsible for the formation of self reactive IgM in FcRIIB-deficient mice, which is associated with the protection against infections and with an ameliorated course of disease of SLE as well. Both features of self-reactive IgM are attributed to its ability to mediate clearance of pathogens and necrotic cellular material. Loss of TLR9 in FcRIIB-deficient mice led to a massive decrease of self reactive IgM and was associated with an exacerbated severity of SLE. It could be demonstrated, that TLR9-dependent self reactive IgM antibodies are produced by peritoneal B1b-cells. Serum IgM-titers of lupus-prone mice correlated with the numbers of peritoneal B1b-cells, but not with other b-cell populations. Transfer of TLR9-expressing peritoneal B1b-cells inhibited formation of IgG-auto-antibodies and the onset of lupus nephritis. Furthermore, transferred TLR9-expressing peritoneal B1b-cells were able to reduce frequencies of Th17-cells even within only a few days. Besides TLR9, TLR4 also provides a protective effect on the course of disease in the used lupus model through a yet unknown mechanism. Thus, manipulation of Toll-like receptors, especially the TLR9-dependent activation of peritoneal B1b-cells and the resulting formation of protective self reactive IgM, must be considered during TLR-blocking or B-cell depleting therapies for SLE-patients. Furthermore it provides new possibilities to develop better targeted and gentler therapies for the treatment of SLE.en
dc.identifier.uriurn:nbn:de:kobv:83-opus-32521
dc.identifier.urihttps://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/3270
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.14279/depositonce-2973
dc.languageGermanen
dc.language.isodeen
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/en
dc.subject.ddc570 Biowissenschaften; Biologieen
dc.subject.otherIgMde
dc.subject.otherImmunologiede
dc.subject.otherKnochenmarkchimärende
dc.subject.otherSLEde
dc.subject.otherTLRde
dc.subject.otherBone marrow chimerasen
dc.subject.otherIgMen
dc.subject.otherImmunologyen
dc.subject.otherSLEen
dc.subject.otherTLRen
dc.titleDer Einfluss von Toll-like Rezeptoren im murinen Systemischen Lupus Erythematodesde
dc.title.translatedThe influence of Toll-like Receptors on murine Systemic Lupus Erythematosusen
dc.typeDoctoral Thesisen
dc.type.versionpublishedVersionen
tub.accessrights.dnbfree*
tub.affiliationFak. 3 Prozesswissenschaften::Inst. Biotechnologiede
tub.affiliation.facultyFak. 3 Prozesswissenschaftende
tub.affiliation.instituteInst. Biotechnologiede
tub.identifier.opus33252
tub.identifier.opus43059
tub.publisher.universityorinstitutionTechnische Universität Berlinen

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