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Geschlechtsspezifik myokardialer Adaptation im normotensiven DOCA-Salz-Modell der Maus: Rolle der Östrogenrezeptorisoform abhängigen Mechanismen
Geschlechtsspezifik myokardialer Adaptation im normotensiven DOCA-Salz-Modell der Maus: Rolle der Östrogenrezeptorisoform abhängigen Mechanismen
Gürgen, Dennis
Inst. Biotechnologie
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die bei weitem häufigste Todesursache für Frauen und Männer. Mit einer fortschreitenden Zunahme der Lebenserwartung steigt zudem der Anteil in der Bevölkerung mit sowohl kardialen als auch renalen Beeinträchtigungen. Die pathophysiologische Interaktion beider Organe wird als kardiorenales Syndrom bezeichnet. Geschlechterunterschiede bei chronischen Nieren- und Herzkreislauferankungen können zumindest partiell auf Sexualhormone und im Besonderen dem Östrogen zugeschrieben werden. Dessen Rezeptorisoformen ERα und ERβ werden im Myokard und im Gefäßsystem expremiert. Besonders dem ERβ wird die Modulation protektiver Wirkungsmechanismen bei der myokardialen Hypertrophie zugeschrieben. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen hatten die Identi-fikation der relativen Bedeutung der Östrogenrezeptorisoformen im normotensiven DOCA-Salz-Modell in der Maus zum Ziel. Die durch die renokardiale Anpassungsreaktion induzierte pathologische Myokardhypertrophie wurde auf physiologischer, funktioneller und morphologischer Ebene charakterisiert. Den Abschluss der Arbeit bildete die detaillierte Analyse adaptiver und maladaptiver Signaltranskduktionswege im Herzen. Durch die vorliegenden Studien konnte ein Einfluss des ERβ, jedoch nicht des ERα, auf die Ausprägung der MH im renokardialen Syndrom nachgewiesen werden. Die Deletion des Rezeptors führte in weiblichen Tieren zu einer Inversion des kardialen Phänotyps. Nur in weiblichen ERβ defizienten Weibchen konnte unter DOCA-Salz anhand von echokardiographischen Messungen eine dilatative und dekompensierte MH festgestellt werden, wohingegen alle anderen DOCA-Gruppen eine konzentrische Hypertrophie mit gesteigerter Herzfunktion ausbildeten. Darüber hinaus wurde in ERβ-/--Weibchen die stärkste Fibrose nachgewiesen, welche entscheidend zur maladaptive Anpassung beitrug. Die Analyse intrazellulärer Signaltransduktionswege zeigte, dass in männlichen Tieren vorrangig der Calcineurin/NFAT-Signalweg für die Ausbildung der MH verantwortlich zu sein scheint. Wohingegen die Deletion des ERβ in Männchen nur geringe Auswirkungen auf die kardiale Signaltransduktion zeigte, wurden in ERβ defizienten Weibchen eine deutliche Reduktion anti-hypertropher Mechanismen beobachtet. Nur die Herzen von weiblichen WT-Tieren waren durch eine hohe intrinsische Aktivität des mit der physiologischen Hypertrophie assoziierten PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs und durch die Aktivierung weiterer protektiver Signalmolekülen gekennzeichnet. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen zum einen, dass bezogen auf die MH intrinsische und protektive Mechanismen in weiblichen Tieren mit der Deletion des ERβ ihre ursprüngliche Funktion einbüßen. Eine therapeutische Behandlungs-möglichkeit bei kardiovaskulären Erkrankungen könnte daher der Einsatz von selektiven ER-Modulatoren (selective estrogen receptor modulators, SERMS) oder spezifischen Inhibitoren einzelner an der MH beteiligter Signalmoleküle darstellen. Darüber hinaus sollte eine individuelle und geschlechtsspezifische Behandlung von Patienten mit renokardialen Beeinträchtigungen bedacht werden.
Cardiovascular disease is the preeminent cause of mortality in the western world for both sexes. Due to the rising life expectancy there is a growing part of the population that is suffering from failing cardiovascular and renal system. The important clinical condition of pathophysiological interactions between the heart and the kidneys is recognized as cardiorenal syndrome. Sex differences in renal and cardiac disease can be at least partially traced to sexual hormones and especially to estrogen. The isoforms of its receptors ERα and ERβ are expressed in the myocardium and in the vasculature. Pre menopausal females seem to be relatively protected from cardiovascular disease, which implicates a regulatory function of estrogen and its receptors, and in particular the ERβ. The aim of this work was to elucidate the relative importance function of the receptor isoforms for the development of pathological MH in a normotensive DOCA-salt mouse model. The cardiac phenotype induced by reduced nephron mass, aldosterone excess and high salt was examined on a functional, morphological, and molecular level including the adaptive and maladaptive signal transduction pathways in the heart. The results of this study revealed that the ERβ but not the ERα critically coordinates protective mechanisms in a sex specific manner in the cardiorenal syndrome. The deletion of the ERβ provoked an inversion of the cardiac phenotype in WT female mice. A dilative cardiac hypertrophy was echocardiographically detected only in ERβ-/- females. Additionally, their hearts demonstrated the highest degree of perivascular fibrosis and increased wall stiffness. In WT males, a strong activation of the calcineurin/NFAT pathway as the predominant hypertrophic signal was found similar to earlier studies. In contrast, the hearts of WT females revealed strong activation of intrinsic anti-hypertrophic mechanisms such as p38MAPK and the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway which is decisive for adaptive MH. Thus, modulation of mTOR activity seems to play a crucial role in directing the heart to either adaptive or maladaptive myocardial hypertrophy. Targeting molecules within the mTOR pathway by selektive compounds could be a therapeutic strategy in the future to avoid toxic side effects of substances such as rapamycin, which are already in clinical use. Furthermore, gender specific and more individualized treatments of patients with renal and cardiovasculare desease should be considered.
