Loading…
Enantio- and regioselective Nickel- and Palladium-catalyzed C(sp3)–C(spn) cross-coupling reactions of Allyl- and Benzylsilanes
Kranidiotis-Hisatomi, Nektarios
The present dissertation focuses on the utilization of racemic and prochiral silyl reagents in the development of enantioselective transition-metal-catalyzed C(sp3)–C(spn) cross-coupling approaches towards the preparation of highly enantioenriched organosilanes.
The first part of this dissertation includes Chapters 2 and 3 and is devoted to the enantio- and regioconvergent nickel-catalyzed cross-coupling reaction of racemic silylated allylic halides with organozinc reagents. By exploiting the steering effect of a silyl group, bond formation takes place exclusively at the γ-position of the allyl unit away from the silicon-substituted carbon atom, resulting in the generation of coupling adducts as single regioisomers. The reaction with primary alkylzinc nucleophiles showed a good functional-group tolerance and a wide substrate scope, delivering highly enantioenriched vinylsilanes in good to high yields. Moreover, our method in combination with a subsequent cross-coupling provided a facile access to 1,3-dialkyl-substituted acyclic allylic systems. Extension of the strategy to the coupling with unstabilized benzylzinc reagents furnished a plethora of γ-benzyl-substituted vinylsilanes in good yields and with high enantioselectivities. Replacement of the silyl group with alkyl substituents probed the steering effect of the silicon atom, while a radical-inhibition experiment supported the assumed radical mechanism.
The second part comprises Chapter 4 and showcases our endeavors in the realm of development of an enantioconvergent dual nickel/photoredox-catalyzed cross-electrophile coupling of racemic α-silylated benzyl halides with various electrophiles. The reaction, despite its limitation to the silyl substitution, could provide access to a highly enantioenriched benzhydryl siletane in moderate yield. One unsolved aspect of the project prior to the further optimization and investigation of its substrate scope remains the complete separation of the desired silyl compound from the reaction’s side products.
The third and last part comprises Chapter 5 and deals with the enantioselective palladium-catalyzed C–H functionalization of prochiral benzylsilanes with diverse electrophiles. As a side discovery during the unsuccessful preparation of benzhydryl silanes, we realized the cross-coupling of 2-pyridylmethyl silane and allylbromide. The reaction was promoted in excellent yield but with a low enantiomeric ratio. Due to our initial interest in the synthetically desirable benzhydryl silanes, we did not further develop the reaction and directed our focus towards other strategies.
Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Anwendung von racemischen und prochiralen Silylreagenzien in der Entwicklung von enantioselektiven, übergangsmetallkatalysierten C(sp3)–C(spn)-Kreuzkupplungsansätzen zur Darstellung hoch enantiomerenangereicherter Organosilane.
Der erste Teil dieser Dissertation umfasst die Kapitel 2 und 3 und widmet sich der enantio- und regiokonvergenten, nickelkatalysierten Kreuzkupplungsreaktion von racemischen, silylierten Allylhalogeniden mit Organozinkreagenzien. Durch Ausnutzung des dirigierenden Effekts der Silylgruppe erfolgt die Bindungsbildung ausschließlich an die γ-Position der Allyleinheit, entfernt vom siliciumsubstituierten Kohlenstoffatom, was zur Erzeugung der Kupplungsprodukte als reine Regioisomere führt. Die Reaktion mit primären Alkylzinknukleophilen wies eine gute Verträglichkeit mit funktionellen Gruppen sowie einen umfangreiche Substratbreite auf und lieferte die hoch enantiomerenangereicherten Vinylsilane in guten bis hohen Ausbeuten. Darüber hinaus ermöglichte unsere Methode in Verbindung mit einer anschließenden Kreuzkupplung einen leichten Zugang zu 1,3-dialkylsubstituierten, acyclischen Allylsystemen. Die Ausweitung der Strategie auf die Kupplung mit unstabilisierten Benzylzinkreagenzien ergab zahlreiche γ-benzylsubstituierte Vinylsilane in guten Ausbeuten und mit hoher Enantioselektivität. Mit Austauschen der Silylgruppe gegen Alkylsubstituenten wurde der dirigierende Effekt des Siliciumatoms untersucht, während ein Experiment mit einem Radikalfänger den radikalischen Mechanismus stützte.
Der zweite Teil umfasst Kapitel 4 und präsentiert unsere Bemühungen auf dem Gebiet der Entwicklung einer enantiokonvergenten, dualen nickel/photoredoxkatalysierten Kreuzelektrophilkupplung von racemischen, silylierten Benzylhalogeniden mit verschiedenen Elektrophilen. Die Reaktion, wenngleich diese in Bezug auf den Silylsubstituenten beschränkt ist, ermöglichte den Zugang zu einem hoch enantiomerenangereicherten Benzhydrylsiletan in moderater Ausbeute. Ein noch ungelöster Aspekt des Projekts vor einer weiteren Optimierung und Untersuchung der Substratbreite stellt die vollständige Abtrennung des erwünschten Produkts von den Nebenprodukten der Reaktion dar.
Der dritte und letzte Teil umfasst Kapitel 5 und behandelt die enantioselektive, palladiumkatalysierte C–H-Funktionalisierung von prochiralen Benzylsilanen mit verschiedenen Elektrophilen. Als Nebenentdeckung im Zusammenhang mit der missglückten Darstellung von Benzhydrylsiletanen gelang uns die Kreuzkupplung von (2-Pyridylmethyl)silan und Allylbromid. Die Reaktion verlief in ausgezeichneter Ausbeute und mit einem niedrigen Enantiomerenverhältnis. Wegen unseres ursprünglichen Interesses an den synthetisch wünschenswerten Benzhydrylsiletanen, entwickelten wir diese Reaktion nicht weiter und richteten unsere Aufmerksamkeit auf anderen Strategien.
Η παρούσα διδακτορική διατριβή επικεντρώνεται στην αξιοποίηση ρακεμικών και προχειρικών σιλυλικών αντιδραστηρίων στην ανάπτυξη εναντιοεκλεκτικών προσεγγίσεων διασταυρούμενης σύζευξης C(sp3)–C(spn) καταλυόμενων από μεταβατικά μέταλλα για την παρασκευή υψηλά εναντιοεμπλουτισμένων οργανοσιλανίων.
Το πρώτο μέρος της διατριβής περιλαμβάνει τα Κεφάλαια 2 και 3 και είναι αφιερωμένο στην εναντιο- και τοποσυγκλίνουσα διασταυρούμενη σύζευξη ρακεμικών σιλυλιωμένων αλλυλικών αλογονιδίων με οργανοψευδαργυρικά αντιδραστηρία καταλυόμενη από νικέλιο. Εκμεταλλευόμενοι το κατευθυντικό φαινόμενο της σιλυλικής ομάδας, με βάση το οποίο ο σχηματισμός δεσμού λαμβάνει χώρα αποκλειστικά στη θέση γ της αλλυλικής μονάδας ως προς το υποκατεστημένο με πυρίτιο άτομο άνθρακα, επιτύχαμε τη δημιουργία προϊόντων σύζευξης ως μοναδικών τοποϊσοµερών. Η αντίδραση με πρωτοταγή αλκυλοψευδαργυρικά πυρηνόφιλα έδειξε καλή ανεκτικότητα σε λειτουργικές ομάδες και ευρύ φάσμα υποστρωμάτων, παρέχοντας υψηλά εναντιοεμπλουτισμένα βινυλοσιλάνια σε καλές έως υψηλές αποδόσεις. Επιπλέον, η μέθοδός μας ακολουθούμενη από ακόμα μια διασταυρούμενη σύζευξη παρείχε εύκολη πρόσβαση σε 1,3-διάλκυλο-υποκατεστημένα αλλυλικά συστήματα. Η επέκταση της στρατηγικής στη σύζευξη με μη σταθεροποιημένα βενζυλοψευδαργυρικά αντιδραστήρια παρείχε πληθώρα γ-βενζυλο-υποκατεστημένων βινυλοσιλανίων με καλές αποδόσεις και υψηλές εναντιοεκλεκτικότητες. Το κατευθυντικό φαινόμενο του ατόμου του πυριτίου διερευνήθηκε με την αντικατάσταση της σιλυλικής ομάδας με αλκυλοϋποκαταστάτες, ενώ ο πιθανός μηχανισμός ελεύθερων ριζών υποστηρίχθηκε από ένα πείραμα αναστολής ριζών.
Το δεύτερο μέρος περιλαμβάνει το Κεφάλαιο 4 και παρουσιάζει τις προσπάθειές μας στην ανάπτυξη μιας εναντιοσυγκλίνουσας αναγωγικής διασταυρούμενης σύζευξης ρακεμικών α-σιλυλιωμένων βενζυλοαλογονιδίων με διάφορα ηλεκτρονιόφιλα φωτοκαταλυόμενης από νικελίο. Η αντίδραση, παρά τον περιορισμό της στην υποκατάσταση του πυριτίου, παρείχε πρόσβαση σε ένα βενζοϋδρυλoσιλετάνιο με υψηλή εναντιομερική αναλογία σε μέτρια απόδοση. Μία άλυτη πτυχή της μελέτης αυτής πριν την περαιτέρω βελτιστοποίηση και διερεύνηση του φάσματος των υποστρωμάτων της παραμένει ο πλήρης διαχωρισμός της επιθυμητής σιλυλικής ένωσης από τα παραπροϊόντα της αντίδρασης.
Το τρίτο και τελευταίο μέρος περιλαμβάνει το Κεφάλαιο 5 και εστιάζεται στην εναντιοεκλεκτική λειτουργικοποίηση C–H προχειρικών βενζυλοσιλανίων με διάφορα ηλεκτρονιόφιλα καταλυόμενη από παλλάδιο. Ως παρεμπίπτουσα ανακάλυψη κατά την ανεπιτυχή παρασκευή βενζοϋδρυλοσιλανίων, κατορθώσαμε τη διασταυρούμενη σύζευξη του (2-πυριδυλομεθυλο)σιλανίου και ενός αλλυλοβρωμιδίου. Η αντίδραση πραγματοποιήθηκε με εξαιρετική απόδοση, αλλά με χαμηλή εναντιομερική αναλογία. Λόγω του αρχικού μας ενδιαφέροντος για τα συνθετικώς επωφελή βενζοϋδρυλοσιλάνια, δεν αναπτύξαμε περαιτέρω την αντίδραση και επικεντρωθήκαμε σε άλλες στρατηγικές.
本論文では、ラセミ体およびプロキラルシリル試薬を用いた、高エナンチオマー濃度のオルガノシラン類を調製するための、エナンチオ選択的な遷移金属触媒 C(sp3)-C(spn) クロスカップリングアプローチの開発に焦点を当てている。
この学位論文の第１部は第２章と第３章があり、ラセミ体シリル化アリルハライドと有機亜鉛試薬とのエナンチオ・レジオ収束ニッケル触媒クロスカップリング反応について述べている。シリル基の操舵効果を利用すると、結合形成はシリコン置換炭素原子から離れたアリル基のγ位でしか起こらず、カップリング生成物は単一の位置異性体として生成する。一次アルキル亜鉛求核剤との反応は、広い官能基許容性と広い基質適用性を示し、高エナンチオ選択性のビニルシラン類を高い収率で得ることができる。さらに、本カップリング反応の後に異なるクロスカップリング反応を組み合わせて用いることで、1,3-ジアルキル置換非環状アリル誘導体を容易に供給することが可能となった。この戦略を不安定なベンジル亜鉛試薬とのカップリングに拡張すると、良好な収率と高エナンチオ選択性で、γ-ベンジル置換ビニルシラン類が多数得られる。シリル基をアルキル置換基に置き換えることでシリコン原子の操舵効果を調べ、またラジカル阻害実験により想定されるラジカル機構が示唆された。
第２部は第４章があり、ラセミ体α-シリル化ベンジルハライドと様々な求電子剤とのエナンチオ収束ニッケル/光レドックスデュアル触媒クロスエレクトロファイルカップリングの開発に関する取り組みを示した。この反応は、シリルへの置換基に対して限定的であったが、中等度の収率で高エナンチオ選択性のベンズヒドリルシレタンを得ることができた。このプロジェクトのさらなる最適化と基質範囲の調査を進める前に解決すべき課題の一つとして、目的とするシリル化合物と反応の副生成物を完全に分離することが必要である。
第３部は第５章があり、プロキラルベンジルシランと様々な求電子剤とのエナンチオ選択的パラジウム触媒C-H官能化について取り上げている。ベンズヒドリルシランの調製に失敗した際、副次的発見として2-ピリジルメチルシランとアリルブロミドとのクロスカップリングが生じた。この反応は非常に良い収率で進行したが、低いエナンチオマー比であった。本来のベンズヒドリルシランの合成という目的に基づき、この反応をさらに発展させることはせず、他の戦略に焦点を当てた。
