Elucidating the mechanism of action of antimicrobial peptides by means of computational approaches
| dc.contributor.advisor | Mroginski, Maria Andrea | |
| dc.contributor.author | Miguel Catalina, Alejandra de | |
| dc.contributor.grantor | Technische Universität Berlin | en |
| dc.contributor.referee | Mroginski, Maria Andrea | |
| dc.contributor.referee | Lohner, Karl | |
| dc.date.accepted | 2017-11-06 | |
| dc.date.accessioned | 2017-12-27T10:00:38Z | |
| dc.date.available | 2017-12-27T10:00:38Z | |
| dc.date.issued | 2017 | |
| dc.description.abstract | Microorganism such as bacteria, viruses, fungi and some parasites, possess the inherent ability to cease the activity of an antimicrobial -for instance antibiotics, antivirals and antimalarials- against it. This property is known as antimicrobial resistance (AMR) and causes with time the ineffectiveness of standard treatments, helping infections persist and spread to other hosts. AMR is one of the biggest threats to global health, affecting every country and individual citizen. Hospital stays due to afflictions are prolonged, causing higher medical costs and increased mortality. This year (February 2017), the World Health Organization (WHO) published for the first time ever a list of antibiotic-resistant ‘priority pathogens’, which include selected families of bacteria that present the highest threat to the human health, ordered according to the urgency of required new antibitotics to fight AMR. Considering that just in Europe, 25,000 people die from a ‘superbug’ per year, the priority of designing new efficient antibiotics is, undoubtedly, an imperious worldwide issue. Thus, as an alternative to the prevailing antibiotics, the attention has been focused on the antimicrobial peptides (AMPs). Numerous studies have described their efficacy against multidrug-resistant bacteria. AMPs, also named as host defense peptides (HDPs), have been found in all multicellular living organisms. AMPs have apart of antimicrobial properties, important roles in intracellular processes. Unfortunately, there is insufficient knowledge regarding the mechanism of action to unleash their bactericidal effects. With the aim of shedding light at a molecular level of the underlying antimicrobial action mechanism a combined theoretical approach consisting of i) all-atom molecular dynamics (MD) simulations and ii) development of Markov State models (MSMs) has been applied. From the more than 2,000 naturally and synthetic AMPs reported up-to-date, two different families were selected in the current study. First, bacteriocins of Gram-positive bacteria where studied which express the scarcely investigated lanthipeptides compromising two-component lantibiotic, the Lichenicidin lantibiotic. Secondly, from the mammalian cathelicidin family the unique cathelicidin produced by humans was chosen, namely LL-37 and two truncated derivatives known as LL-32 and LL-20. From both studies, it was possible to determine for the first time with atomistic details the unbiased interaction pathway of Lichenicidin with the lipid II structural subunit of the peptidoglycan layer as well as the interaction pathway of Cathelicidins with membrane surfaces. Understanding the interaction pathways with an atomistic detail will, undoubtedly, contribute to the rational design of improved antimicrobial drugs to fight the ever-increasing AMR of a large plethora of pathogens. | en |
| dc.description.abstract | Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Pilze und einige Parasiten besitzen die inhärente Fähigkeit, die Aktivität eines antimikrobiellen Mittel -Antibiotika, Antiviren und Antimalaria- gegen sie einzustellen. Diese Eigenschaft ist bekannt als antimikrobielle Resistenz (AMR) und verursacht mit der Zeit die Ineffektivität von Standard-Behandlungen, hilft Infektionen zu bestehen und das verbreiten auf andere Wirte. AMR ist eine der größten Bedrohungen für die globale Gesundheit, die jedes Land und jeden einzelnen Bürger betrifft. Krankenhausaufenthalte werden verlängert, was höhere medizinische Kosten und erhöhte Mortalität verursacht. In diesem Jahr (Februar 2017) veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) erstmals eine Liste von Antibiotika-resistenten "prioritären Pathogenen", die ausgewählte Bakterienfamilien enthält, die die höchste Bedrohung für die menschliche Gesundheit darstellen und die Dringlichkeit der erforderlichen neuen Antibiotika zur Bekämpfung von AMR schildert. Angesichts der Tatsache, dass gerade in Europa 25.000 Menschen an einem "Superbug" pro Jahr sterben, ist die Priorität der Gestaltung neuer, effizienter Antibiotika zweifellos eine prioritäre Aufgabe. So wurde als Alternative zu den vorherrschenden Antibiotika die Aufmerksamkeit auf die antimikrobiellen Peptide (AMPs) gelegt. Zahlreiche Studien haben ihre Wirksamkeit gegen multidrugresistente Bakterien beschrieben. AMPs, die auch als Wirtsverteidigungspeptide (HDPs) bezeichnet wurden, wurden in allen multizellulären lebenden Organismen gefunden. AMPs haben abgesehen von antimikrobiellen Eigenschaften, wichtige Rollen in intrazellulären Prozessen. Leider gibt es unzureichende Kenntnisse über den Wirkmechanismus, um ihre bakteriziden Wirkungen zu entfalten. Mit dem Ziel, Licht auf molekularer Ebene des zugrundeliegenden antimikrobiellen Wirkmechanismus zu erhalten, wurde ein kombinierter theoretischer Ansatz bestehend aus i) Allatom-Molekulardynamik (MD) Simulationen und ii) Entwicklung von Markov State Modellen (MSMs) angewendet. Von den mehr als 2.000 natürlich und synthetischen berichteten AMPs, wurden zwei verschiedene Familien in der aktuellen Studie ausgewählt. Zuerst wurden Bakteriocine von Gram-positiven Bakterien untersucht, die die kaum untersuchten Lanthipeptide exprimieren, die zwei Komponenten-Lantibiotika, das Lichenicidin-Lantibiotikum. Zweitens wurde von der Säugetier-Kathelicidin-Familie das einzige von Menschen produzierte Kathelicidin gewählt, nämlich LL-37 und zwei verkürzte Derivate, die als LL-32 und LL-20 bekannt sind. Aus beiden Studien war es möglich, zum ersten Mal mit atomistischen Details den unvoreingenommenen Wechselwirkungsweg von Lichenicidin mit der Lipid-II-Strukturuntereinheit der Peptidoglykanschicht sowie dem Wechselwirkungsweg von Cathelicidinen mit Membranoberflächen zu bestimmen. Das Verständnis der Interaktionswege mit einem atomistischen Detail wird zweifellos zur rationalen Gestaltung verbesserter antimikrobieller Medikamente beitragen, um die ständig wachsende AMR einer großen Fülle von Pathogenen zu bekämpfen. | de |
| dc.identifier.uri | https://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/7305 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-6578 | |
| dc.language.iso | en | en |
| dc.rights.uri | https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ | en |
| dc.subject.ddc | 541 Physikalische Chemie | de |
| dc.subject.other | antimicrobial peptides | en |
| dc.subject.other | molecular dynamics simulations | en |
| dc.subject.other | Markov state models | en |
| dc.subject.other | two-component lantibiotic | en |
| dc.subject.other | Cathelicidin | en |
| dc.subject.other | AMP | en |
| dc.subject.other | antimikrobielle Peptide | de |
| dc.subject.other | Molekulardynamik-Simulation | de |
| dc.subject.other | Markov-Modelle | de |
| dc.subject.other | Zwei-Komponenten-Lantibiotika | de |
| dc.title | Elucidating the mechanism of action of antimicrobial peptides by means of computational approaches | en |
| dc.title.translated | Aufklärung des Wirkmechanismus von antimikrobiellen Peptiden mittels komputationaler Methoden | de |
| dc.type | Doctoral Thesis | en |
| dc.type.version | acceptedVersion | en |
| tub.accessrights.dnb | free | en |
| tub.affiliation | Fak. 2 Mathematik und Naturwissenschaften::Inst. Chemie::FG Physikalische Chemie / Biophysikalische Chemie | de |
| tub.affiliation.faculty | Fak. 2 Mathematik und Naturwissenschaften | de |
| tub.affiliation.group | FG Physikalische Chemie / Biophysikalische Chemie | de |
| tub.affiliation.institute | Inst. Chemie | de |
| tub.publisher.universityorinstitution | Technische Universität Berlin | en |