Loading…
Thumbnail Image

Functional roles of presynaptic inhibition in neural circuits

Naumann, Laura Bella

Networks of neurons can perform powerful computations that underlie complex cognitive functions. In those networks, inhibitory neurons are critical because, unlike excitatory neurons, they suppress neural activity, thereby expanding the range of possible computations. While inhibition is classically thought to decrease neural activity via postsynaptic receptors, there is mounting evidence for inhibition through presynaptic receptors. However, the role of such presynaptic forms of inhibition in cognitive processing has received little attention. This thesis investigates the potential functions of presynaptic inhibition in neural circuits. Our core hypothesis is that presynaptic inhibition modulates synaptic transmission in a multiplicative way, thus shaping the communication between neurons in a network. Based on this idea, we propose presynaptic inhibition as a mechanism that can (i) stabilise networks of neurons and (ii) gate neural signals. To explore these functions, we build mathematical models of presynaptic inhibition and study their dynamics using computer simulations. We showcase the roles of presynaptic inhibition in three different circuit architectures that serve distinct functions. First, we demonstrate that presynaptic inhibition targeting recurrent excitatory synapses can provide stability during learning. We find that presynaptic inhibition mediated by local inhibitory neurons forms a negative feedback loop for recurrent excitation, mitigating instabilities generated by correlation-based excitatory plasticity. Second, we study how presynaptic inhibition targeting feedforward projections can enable flexible sensory processing. In particular, we propose a model of context-invariant perception, in which feedforward sensory processing is multiplicatively modulated by feedback depending on the context. Using population-level analyses, we reveal that the feedback modulation maintains an invariant subspace by dynamically re-orienting the population representation. Finally, we investigate the function of presynaptic inhibition targeting feedback projections. In collaboration with experimental colleagues, we show that presynaptic inhibition controls the signal transmission from higher-order auditory thalamus to auditory cortex. The underlying mechanism is that presynaptic inhibition modulates the short-term dynamics of thalamo-cortical synapses and thus gradually gates afferent signals in a frequency-dependent way. In summary, the work presented in this thesis establishes presynaptic inhibition as a multiplicative modulation mechanism that actively shapes neural computation.
Netzwerke von Neuronen können komplizierte Berechnungen durchführen, welche die Grundlage für komplexe kognitive Funktionen bilden. In diesen Netzwerken sind inhibitorische Neuronen von entscheidender Bedeutung, da sie im Gegensatz zu exzitatorischen Neuronen neuronale Aktivität unterdrücken und so die Bandbreite der möglichen Berechnungen erweitern. Es wird klassischerweise davon ausgegangen, dass Inhibition neuronale Aktivität über postsynaptische Rezeptoren verringert. Allerdings gibt es immer mehr Belege für Inhibition mittels präsynaptischer Rezeptoren. Die Rolle solcher präsynaptischen Arten der Inhibition bei kognitiven Prozessen wurde jedoch bisher kaum erforscht. Diese Dissertation untersucht die möglichen Funktionen präsynaptischer Inhibition in neuronalen Netzwerken. Unsere Kernhypothese ist, dass präsynaptische Inhibition die synaptische Übertragung auf multiplikative Weise moduliert und so die Kommunikation zwischen Neuronen in einem Netzwerk beeinflusst. Ausgehend von dieser Idee schlagen wir präsynaptische Inhibition als einen Mechanismus vor, der (i) Netzwerke von Neuronen stabilisieren und (ii) neuronale Signalübertragung regulieren kann. Um diese Funktionen zu erforschen, erstellen wir mathematische Modelle von präsynaptischer Inhibition und untersuchen deren Dynamik mithilfe von Computersimulationen. Wir demonstrieren die Rolle von präsynaptischer Inhibition in drei verschiedenen Netzwerkarchitekturen, die unterschiedliche Funktionen erfüllen. Zunächst untersuchen wir, wie präsynaptische Inhibition auf rekurrenten exzitatorischen Synapsen für Netzwerkstabilität beim Lernen sorgen kann. Wir stellen fest, dass präsynaptische Inhibition, getrieben durch lokale inhibitorische Neuronen, eine negative Rückkopplungsschleife für rekurrente Exzitation bildet. So werden Instabilitäten abgeschwächt, die durch korrelationsbasierte exzitatorische Plastizität entstehen. Als Zweites erforschen wir, wie präsynaptische Inhibition auf Feedforward-Projektionen flexible sensorische Signalverarbeitung ermöglichen kann. Insbesondere schlagen wir ein Modell der kontextinvarianten Wahrnehmung vor, bei dem die sensorische Feedforward-Signalverarbeitung in Abhängigkeit vom Kontext multiplikativ durch Feedback moduliert wird. Mit Hilfe von Analysen auf Populationsebene zeigen wir, dass die Feedback-Modulation einen invarianten Unterraum aufrechterhält, indem sie die Populationsaktivität bei Kontext-Veränderungen dynamisch neu ausrichtet. Zuletzt untersuchen wir die Funktion von präsynaptischer Inhibition auf Feedback-Projektionen. In Zusammenarbeit mit experimentellen Kollaboratoren zeigen wir, dass präsynaptische Inhibition die Signalübertragung vom auditiven Thalamus zum auditivem Kortex kontrolliert. Der zugrundeliegende Mechanismus besteht darin, dass präsynaptische Inhibition die kurzfristige Dynamik von thalamokortikalen Synapsen moduliert und somit afferente Signale graduell und Frequenz-abhängig kontrolliert. Zusammenfassend etabliert die Forschung in dieser Dissertation präsynaptische Inhibition als einen multiplikativen Modulationsmechanismus, der neuronale Berechnungen aktiv mitgestaltet.