The role of p53 on metabolic flexibility of the liver

dc.contributor.advisorRappsilber, Juri
dc.contributor.authorOster, Moritz André
dc.contributor.grantorTechnische Universität Berlin
dc.contributor.refereeRappsilber, Juri
dc.contributor.refereeSchupp, Michael
dc.date.accepted2022-12-01
dc.date.accessioned2023-03-01T08:00:06Z
dc.date.available2023-03-01T08:00:06Z
dc.date.issued2023
dc.description.abstractLiver disease such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) affect roughly a quarter of adult population worldwide. NAFLD is closely connected to disrupted energy metabolism caused by obesity and insulin resistance, or more generally the metabolic syndrome. Effective therapies are still not available and are becoming more important than ever, especially given the burden on patient quality of life and the healthcare system. p53 is most commonly known as a tumor suppressor and thus extensively investigated in the context of cancer research. In recent years p53 emerged as a central regulator of energy metabolism in different metabolically active tissues like the liver. Acute ablation of hepatic p53 has been shown to curb gluconeogenesis, deplete glycogen stores and increase liver steatosis. Previously the effects of chronic p53 ablation in the liver as well as factors that transcriptionally control p53, were unknown. This thesis demonstrates that acute, but not long-term ablation of p53 impairs glycogen and lipid metabolism during refeeding and that FOXO1 is involved in the regulation of p53 and target genes. Using a new approach, chronic loss of liver p53 is achieved with adeno-associated viruses of the serotype 2/8 (AAV2/8) that express Cre-recombinase (Cre) in p53flox/flox mice. Surprisingly, no metabolic phenotype is apparent in long-term p53 liver KO mice fed either with a normal chow (NC) or high fat diet (HFD). Instead, activation of GYS, defined by decreased inhibitory phosphorylation, is revealed as a compensational mechanism. Conversely, failure to refill depleted glycogen stores during refeeding in mice with acute liver-specific p53 KO relates to higher inhibitory GYS phosphorylation and thus decreased activity. The fasting-induced transcription factor forkhead box class O 1 (FOXO1) is demonstrated to transcriptionally repress p53 during fasting, while insulin, which inhibits FOXO1, induces p53 during refeeding. Interestingly, fasting repression of p53 as well as induction of p53 target genes like p21 is blunted obese mice due to insulin resistance rendering FOXO1 constitutively active. In conclusion, this work proposes important new insights for the understanding of metabolic flexibility in the liver. p53 acutely controls liver glycogen and lipid metabolism while its expression is under control of FOXO1 and insulin signaling.en
dc.description.abstractLebererkrankungen wie die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) betreffen etwa ein Viertel der erwachsenen Bevölkerung weltweit und stehen in engem Zusammenhang mit einem gestörten Energiestoffwechsel, der durch Fettleibigkeit und Insulinresistenz verursacht wird, oder allgemeiner durch das metabolische Syndrom. Wirksame Therapien stehen noch immer nicht zur Verfügung und werden immer wichtiger, insbesondere angesichts der Belastung der Lebensqualität der Patienten und des Gesundheitssystems. p53 ist vor allem als Tumorsuppressor bekannt und daher vor allem im Rahmen der Krebsforschung umfassend erforscht. In den letzten Jahren hat sich p53 als zentraler Regulator des Energiestoffwechsels in verschiedenen stoffwechselaktiven Geweben wie der Leber erwiesen. Es hat sich gezeigt, dass die akute Deletion von p53 in der Leber die Gluconeogenese hemmt, die Glykogenspeicher leert und die Lebersteatose verstärkt. Bisher waren die Auswirkungen einer chronischen Ablation von p53 in der Leber sowie die Faktoren, die p53 transkriptionell regulieren, unbekannt. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die akute, aber nicht die chronische Ablation von p53 den Glykogen- und Fettstoffwechsel bei der Wiederaufnahme der Nahrungsaufnahme beeinträchtigt und dass FOXO1 an der Regulierung von p53 und dessen Zielgenen beteiligt ist. Mit Hilfe eines neuen Ansatzes wird der chronische Verlust von p53 in der Leber mit Hilfe von adeno-assoziierten Viren des Serotyps 2/8 (AAV2/8), die Cre-Rekombinase (Cre) exprimieren, in p53flox/flox-Mäusen erreicht. Doch es zeigt sich kein Stoffwechselphänotyp bei Langzeit-KO-Mäusen, die entweder mit normalem Futter (NC) oder Hochfettdiät (HFD) gefüttert werden. Stattdessen zeigt sich eine Aktivierung von GYS, die durch eine verringerte inhibierende Phosphorylierung definiert ist, als Ausgleichsmechanismus. Umgekehrt ist das Scheitern des Auffüllens der entleerten Glykogenspeicher während der Nahrungsaufnahme bei Mäusen mit akutem leberspezifischem p53 KO mit einer höheren inhibitorischen GYS-Phosphorylierung und somit einer geringeren Aktivität verbunden. Der durch Fasteninduzierte Transkriptionsfaktor Forkhead Box Class O 1 (FOXO1) reguliert nachweislich die Transkription von p53 während des Fastens herunter. Insulin, ein Suppressor von FOXO1, induziert p53 während der Wiederaufnahme von Nahrung. Interessanterweise ist die Unterdrückung von p53 beim Fasten sowie die Induktion von p53-Zielgenen wie p21 bei fettleibigen Mäusen aufgrund der Insulinresistenz, die FOXO1 konstitutiv aktiv macht, abgeschwächt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Arbeit wichtige neue Erkenntnisse für das Verständnis der metabolischen Flexibilität in der Leber liefert. p53 steuert akut den Glykogen- und Fettstoffwechsel der Leber, während dessen Expression unter der Kontrolle von FOXO1 und Insulinsignalen steht.de
dc.description.sponsorshipDFG, 323196138, Regulation metabolischer Flexibilität durch p53
dc.identifier.urihttps://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/18254
dc.identifier.urihttps://doi.org/10.14279/depositonce-17047
dc.language.isoen
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subject.ddc570 Biowissenschaften; Biologiede
dc.subject.otherp53en
dc.subject.otherFOXO1en
dc.subject.otherliveren
dc.subject.othermetabolismen
dc.subject.otherglycogenen
dc.subject.otherLeberde
dc.subject.otherMetabolismusde
dc.subject.otherGlykogende
dc.titleThe role of p53 on metabolic flexibility of the liveren
dc.title.translatedDie Rolle von p53 auf die metabolische Flexibilität der Leberde
dc.typeDoctoral Thesis
dc.type.versionacceptedVersion
dcterms.rightsHolder.referenceDeposit-Lizenz (Erstveröffentlichung)
tub.accessrights.dnbfree*
tub.affiliationFak. 3 Prozesswissenschaften::Inst. Biotechnologie::FG Bioanalytik
tub.publisher.universityorinstitutionTechnische Universität Berlin

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