Lauster, RolandSeibert, Sabine2015-11-202007-04-132007-04-132007-04-13urn:nbn:de:kobv:83-opus-15131https://depositonce.tu-berlin.de/handle/11303/1866http://dx.doi.org/10.14279/depositonce-1569Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems auf die Ausbildung der adaptiven Immunantwort untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass weder TLR4 noch TLR2 oder der zentrale TLR-Adapter MyD88 für die Entstehung einer humoralen oder zellulären, erworbenen Immunantwort nach S. typhimurium-Infektion notwendig sind. Die untersuchten TLR2+4-, TLR2-, TLR4- und MyD88-defizienten Mäuse konnten eine Infektion mit S. typhimurium kontrollieren. Eine ungehemmte Vermehrung der Pathogene in Milz und Leber wurde zwar unterbunden, aber die Bakterientiter verblieben in TLR2+4- und MyD88-defizienten Mäusen für längere Zeit auf höherem Niveau als in Wildtyp-Mäusen. Obwohl auch diese Tiere T-Zell- und Antikörperantworten generierten, wurden die Salmonellen nicht vollständig geklärt. Das deutet daraufhin, dass entweder die Qualität der B- und T-Zellantworten, im Vergleich zu Kontrolltieren, beeinträchtigt ist, oder dass weitere T- und B-Zell-unabhängige aber TLR- bzw. MyD88-abhängige Mechanismen an der Eradikation der Salmonellen beteiligt sind. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die nach S. typhimurium-Infektion hervorgerufene schwere Entzündung Einfluß auf die Aktivierung naiver T-Zellen hat. Die phänotypische Charakterisierung und eine Analyse der T-Zellfunktion ergaben, dass naive T-Zellen im Rahmen der Entzündung aktiviert wurden. Dies konnte anhand der Expression des frühen Aktivierungsmarkers CD69 auf CD4+ und CD8+ T Zellen gezeigt werden. Diese Aktivierung fand unabhängig von TLR2, TLR4, IFN-g-Rezeptor und MyD88 statt. Es konnte zudem gezeigt werden, dass nach Infektion mit Salmonellen die Funktion der CD8+ T-Zellen unterdrückt wurde. Insgesamt zeigen unsere Analysen, dass die Infektion mit virulenten Salmonellen zwar aktivierend auf die T-Zellen aber letztendlich suppressiv auf die T-Zellantwort wirkt.In the first part of the present study the influence of receptors of the innate immune system on the development of the adaptive immune response was analyzed. It could be shown that neither TLR4 nor TLR2 or the central TLR-adapter MyD88 were necessary for the development of the humoral and cellular adaptive immune response after Salmonella typhimurium infection. TLR2+4-, TLR2-, TLR4- and MyD88-deficient mice were able to control infection with S. typhimurium. Unrestricted bacterial replication in spleen and liver was prevented, but in TLR2+4-/- mice and MyD88-/- mice bacterial titre persisted longer and prevailed at a higher level compared to wild-type controls. This could point to a diminished quality of T and B cell response in these mutant mice compared to C57BL/6 mice. Furthermore, T cell- and B cell-independent but TLR2+4- or MyD88-dependent mechanisms might be involved in bacterial eradication. In the second part of the study it was shown that severe inflammation caused by virulent S. typhimurium infection influences the activation of naïve T cells. A phenotypic analysis and the analysis of T cell function demonstrated that naïve T cells were activated during inflammation. This could be shown by means of surface expression of the immediate early activation marker CD69 on CD4+ and CD8+ T cells. This T cell activation appeared independent of TLR2, TLR4, IFN-g receptor signalling and MyD88. At the same time these activated T cells displayed an increased apoptosis rate, presumably due to TCR-independent activation. In addition it could be shown that during Salmonella-infection CD8+ T cell function was repressed. Our results indicate that infection with virulent S. typhimurium activate T cells but repress T cell response at the same time.de500 Naturwissenschaften und MathematikEntzündungErworbene ImmunantwortMausmodellSalmonella typhimuriumT-ZellantwortAcquired immunityInflammationMouse modelSalmonella typhimuriumT cell responseDoctoral Thesis